顱內高壓及其治療方法研究進展

張學磊

【摘要】顱內壓 （Intracranial pressure，ICP）升高是神經重癥監護中的一個重要病理過程。顱內壓升高的治療依賴于潛在的機制和臨床背景。確定顱內壓升高是由顱內體積整體升高還是局灶性升高引起導致腦部移位的損傷，這在選擇適當的治療方法時也至關重要。本文顱內顱內高壓及其治療目前的研究進展。

顱內壓（intracranial pressure，ICP）升高 是神經重癥監護中的一個重要病理過程。顱內壓升高的治療依賴于潛在的機制和臨床背景。Monro-Kellie學說指出，顱內容積是指由顱骨決定的固定的總容積。顱內容積由三個主要腔室的相對容積確定：血液、腦和腦脊液（cerebral-spinal Fluid，CSF）。其中一個隔室的體積短暫增加導致ICP短暫升高，隨后通過另一個隔室的位移進行緩沖。在正常生理情況下，CSF是壓力最低的隔室，作為占位性病變擴大的主要緩沖劑。

1 顱內順應性

ICP與顱內容積的關系可以用順應性來描述，在腦順應性差的情況下，顱內容積的微小變化所致的ICP變化相對較大。在正常生理狀態中，當CSF從脈絡叢進入腦室時，ICP發生短暫且可測量的升高，隨后通過CSF從蛛網膜下腔和腦室中置換來緩解[1]。當顱內順應性差時，即使是相對較小的顱內容積變化也應避免。在順應性性差的狀態下，預期會增加顱內體積的生理變化包括：平臥位、頸外靜脈回流受阻、高碳酸血癥、充血、發熱、疼痛和激越以及胸內或腹內壓力升高[1]。

2 顱內壓波動

在正常和病理狀態下ICP也會發生較慢的波動。Lundberg波可通過改變生理性顱內壓監測的時間尺度進行跟蹤，以評價數分鐘至數小時的變化趨勢。在正常生理狀態中可以觀察到Lundberg C波，最有可能代表心動周期和呼吸周期之間的相互作用[2]。Lundberg B波是顱內順應性差的指標，Lundberg A波也稱高原波，代表ICP急劇升高，通常是病理性的，可能是腦疝的先兆[2]。ICP中的這些自發波動是自限性的，不一定需要緊急處理。雖然 Lundberg A波可能是即將發生腦疝的指標，但每個ICP平臺期本身不需要治療[3]。目前制定的ICP治療主要是針對ICP的持續升高，ICP超過20mmHg時所采取的的治療策略將可能導致自發ICP波動的過度治療，因其具有一定的自限性的[3]。

ICP 管理的另一個重要原則是ICP與腦灌注壓（cerebral perfusion pressure，CPP）的關系。在腦血流自動調節中，通過調節腦動脈血管收縮和血管舒張來調控CPP，從而緊密維持腦血流量[4]。在腦低灌注狀態下，正常的生理反應是腦血管舒張。ICP升高和顱內順應性差的患者，腦血管舒張使顱內血容量增加，使ICP進一步升高，但是這樣又會降低CPP，反而會使腦缺血惡化。在這種情況下，可能需要使用全身性血管加壓藥治療，以將CPP增加到超生理值，從而允許隨后的腦血管收縮，以降低顱內血容量和ICP[4]。另一方面，在血腦屏障破壞的腦區，過高的CPP可能進一步加重血管源性水腫，這將增加顱內容積的實質成分，并進一步升高ICP[4]。局部低灌注和腦水腫患者的ICP治療可能需要反復試驗，以確定使用血管加壓藥的血流動力學增強是否會導致ICP降低或ICP 升高。

3 顱內壓升高的治療

顱內壓治療的第一步應該是根據神經損傷的病因學確定基于顱內壓的治療是否確實合理。對于局灶性腦水腫或占位性病變壓迫腦結構的患者，不需要首先進行ICP監測，現行指南不推薦對自發性腦出血、腦腫瘤、腦膜炎或缺血性卒中患者進行常規ICP監測或基于ICP的治療方案[5]。對于重度顱腦損傷（traumatic brain injury ，TBI）患者（初始格拉斯哥昏迷量表評分≤8），目前仍然推薦ICP持續監測和治療[5]。而對于非昏迷的TBI患者，則不一定需要ICP監測[5]。在神經重癥監護中，這種情況通常發生在最初昏迷的TBI患者隨后蘇醒，并出現與疼痛、激越或其他原因相關的顱內高壓期。在這種情況下，過度治療的風險很高，應考慮移除ICP監測儀。目前腦外傷基金會指南推薦維持ICP為≤22 mmHg且CPP至少為50-60mmHg[5]。最近臨床試驗發現，與未進行ICP監測的患者相比，用ICP方案治療的重度TBI患者的預后并沒有改善[6]。

基于ICP管理的最佳實踐是建立一種多模態治療方案，以加強神經重癥監護護士和醫生的一致性、循證實踐。雖然沒有統一的治療方案可以適用于每個患者，但基于ICP的治療方案提高了護理的一致性，減輕了醫生和護士專注于個體治療決策的負擔，并改善患者的預后[7]。大多數基于ICP的治療方案包括一線治療（非侵入性操作，如重新定位、呼吸機更換、鎮靜、鎮痛）、二線治療（滲透劑、過度換氣、CSF分流）和三線治療（麻醉劑代謝抑制、誘導低溫、手術減壓）[8]。

3.1 糖皮質激素

地塞米松自20世紀60年代以來一直是治療軸內和軸外腦腫瘤瘤周血管源性水腫的主要藥物。盡管應用廣泛，但目前很少有臨床試驗用以確定皮質類固醇治療血管源性水腫的療效、最佳劑量和最佳持續時間[9]。對于瘤周水腫的急性期治療，若患者的主要癥狀是因腦水腫引起，而不是腫瘤本身造成的局灶性神經受累，地塞米松的使用應當受限[9]。當考慮中樞神經系統淋巴瘤時，對新發現的等待病理診斷的腦腫瘤患者應慎重，早期開始使用皮質類固醇可能導致腫瘤壞死，從而使得標本活檢失敗[10]。糖皮質激素在治療細胞毒性腦水腫方面未顯示出明顯療效，在最新的美國心臟協會（American Heart Association，AHA）治療伴腫脹的腦梗死指南中不推薦常規使用地塞米松[11]。同樣，對于自發性ICH相關的腦水腫，不推薦常規使用皮質類固醇[12]。對于TBI患者，進行了顯著頭部損傷后皮質類固醇隨機分組（corticosteroid randomisation after significant head injury，CRASH）試驗，以比較接受48小時甲潑尼龍治療與安慰劑治療患者的死亡率，這項臨床試驗表明，接受糖皮質激素治療的嚴重TBI患者的死亡率顯著增加[13]。2017年腦外傷基金會指南指出，在重度TBI患者中，大劑量甲潑尼龍與死亡率增加相關，是禁忌用藥[5]。

3.2 滲透劑

神經重癥監護中治療顱內壓升高的滲透療法主要是甘露醇和高滲鹽水。根據以往研究，高滲鹽水可以用幾種不同的濃度給藥，范圍為2%至23.4%。較快給予高滲鹽水可能引起低血壓。多數學者建議不要將血清鈉水平升高至160mmol/L以上，超過該值的醫源性高鈉血癥的安全性和有效性尚未得到很好的證實[14]。頻繁給予高滲鹽水可能導致高氯性代謝性酸中毒，這與ICH患者死亡率較高相關[15]。甘露醇是一種強效滲透性利尿劑，最常用的給藥方式為20%濃縮液，劑量范圍為0.5g/kg-2g/kg。不建議連續輸注甘露醇，因為甘露醇可能透過破壞的血腦屏障，引起反跳性腦水腫[16]。大多數神經科重癥醫師建議經常使用甘露醇治療的患者常規監測血清滲透壓，避免將血清滲透壓常規升高至320 mOsm/kg以上或滲透壓間隙大于20mOsm/kg。然而，有研究顯示，滲透壓摩爾濃度意外升高至340 mOsm/kg 的患者中，包括急性腎損傷在內的有害作用發生率較低[17]。特定患者滲透劑的選擇應根據容量狀態、血清鈉濃度和其他患者特異性因素進行調整。

滲透壓治療對缺血性卒中細胞毒性水腫患者有效性的證據相對薄弱[18]。因為滲透劑可通過破壞的細胞膜和血腦屏障滲入梗死的腦組織，隨時間累積，從而導致腦水腫反彈[18]。然而，甘露醇和高滲鹽水通常被用作缺血性卒中和ICH的臨時措施，而占位效應則是更明確的手術指征。對于接近水腫高峰期的患者，計劃劑量的甘露醇或單獨使用高滲鹽水可能為細胞毒性水腫的自然消退提供足夠的時間[11]。AHA指南中關于腦和小腦梗死伴腫脹，曾有Ⅱa、C級證據表明，對于腦水腫導致臨床惡化的腦卒中患者，滲透治療是合理的[11]。無腦水腫臨床惡化的腦卒中或ICH患者常規使用滲透劑無指征[11]。

3.3 麻醉劑和代謝抑制

雖然丙泊酚和大劑量苯二氮卓類藥物輸注可用于代謝抑制，但誘導難治性顱內高壓藥理學昏迷的主要藥物是戊巴比妥。雖然強有力的證據表明戊巴比妥降低顱內壓，但缺乏改善神經功能預后的高質量證據[19]。戊巴比妥通常滴定至EEG爆發抑制，抑制率為0.8至0.9，其中抑制率是EEG抑制持續時間與EEG爆發持續時間的比值[19]。戊巴比妥包括丙二醇，丙二醇可蓄積引起致死性乳酸酸中毒，伴有滲透壓間隙升高、急性腎衰竭和循環衰竭，因此在接受戊巴比妥治療的患者中應監測滲透壓間隙[20]。其他毒性包括抑制胃腸蠕動、免疫抑制、骨髓抑制和分布性休克[20]。戊巴比妥的半衰期為15-50小時，因此患者在停藥后數天內可能無法恢復意識。非常大劑量的戊巴比妥可以模擬腦死亡的每一個臨床體征，包括雙側瞳孔固定和擴大以及尿崩癥[20]。長期使用戊巴比妥之后，快速停藥可能產生戒斷癥狀，包括癲癇發作和反跳ICP升高[20]。

3.4 誘導低體溫

大量證據表明誘導低溫可以降低ICP，但缺乏其能改善預后的證據。最近的 Eurotherm323試驗測試了ICP治療方案，包括早期誘導低溫是否能改善重型 TBI患者的預后并減少對其他三線治療的需求[21]。盡管低溫組對ICP定向干預需求不高，但實際上神經系統預后較差[21]。這項臨床試驗表明，作為一種神經保護策略，早期誘導低溫不能改善TBI的預后，但低溫仍可以繼續作為難治性ICP升高的三線療法[21]。大多數 ICP 治療方案（包括低體溫）使用表面冷卻或帶有連續自動反饋機制的血管內冷卻裝置，其目標核心溫度為32℃至34℃。低體溫的成功誘導和維持，尤其是在未同時接受麻醉劑治療的患者中，需要建立抗寒戰治療方案[22]。由于腦高代謝和全身高碳酸血癥的共同作用，寒戰導致溫度維持失敗和ICP反常升高?？购畱鹬委煼桨竿ǔ０ū砻鎻蜏?、鎂輸注、丁螺環酮、哌替啶和鎮靜劑輸注[23]。在誘導階段，低溫可引發外周血管收縮導致皮膚缺血、嚴重低鉀血癥以及利尿，使血流分流至腎臟。低溫誘導和復溫階段應頻繁監測電解質[24]。應以嚴格控制的方式進行復溫，以避免外周血管擴張引起的嚴重反跳性高鉀血癥和分布性休克。為此，對于降溫時間長的患者，復溫速度應在0.1℃/小時或更慢。

3.5 減壓手術

對于梗阻性腦積水導致ICP升高的患者，置入EVD進行CSF分流被視為一線治療[25]。對于因局灶性壓迫性腦病變導致ICP升高的患者，減壓手術被認為是一線治療[26]。然而，對于因全腦或多灶性腦損傷如重度TBI導致ICP升高的患者，去骨瓣減壓術應被視為難治性ICP升高的三線治療[26]。隨著最近彌漫性顱腦損傷去骨瓣減壓術（decompressive craniectomy in diffuse traumatic brain injury，DECRA）和因不可控制的顱內壓升高行顱骨切除術的隨機評價（randomised evaluation of surgery with craniectomy for uncontrollable elevation of intracranial pressure，RESCUEicp）臨床研究的深入，ICP治療方案的適當順序已成為更好的試驗關注點[27，28]。DECRA檢驗了早期雙額去骨瓣減壓術是否能改善重型TBI患者的預后，并減少對其他ICP定向干預的需要，盡管手術減壓降低了顱內壓，但是早期手術組的患者神經功能預后更差[27]。RESCUEicp試驗隨機選擇難治性ICP升高的重型 TBI患者行去骨瓣減壓術（單側或雙側）作為三線治療或繼續用麻醉劑進行醫療管理[28]。RESCUEicp試驗表明，去骨瓣減壓術有較高的存活率和較低的嚴重殘疾率，但對恢復良好的幾率沒有影響，并且更多的患者以植物狀態存活下來[28]。這些研究結果闡明，減壓手術應保留用于難治性ICP升高的三線治療，并應與替代決策者仔細討論預期結局，包括植物人生存的更高機會。

4 結論

顱內壓升高是神經重癥監護中發病率和死亡率的主要原因，需要專門的神經監測和治療。目前治療策略通常是針對ICP的全面降低，包括滲透壓治療、代謝抑制和低溫，而在許多局灶性神經系統疾病中，ICP可被分隔并導致腦結構移位。在這些情況下，手術減壓應該是主要的治療手段，而不是全腦ICP降低策略。希望在未來基于ICP管理的治療方案能夠進一步完善，以提高護理的一致性，以減輕了醫生和護士在治療決策時的負擔，并改善患者的預后。

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