超聲造影及其引導穿刺在前列腺癌新分級分組中的應用

何杰靈 陳少敏 于倩 劉大偉 李文輝 何金花 梁展鵬 楊銳林

[摘要] 目的 探討經直腸超聲造影（CETRUS）及其引導穿刺在前列腺癌（PCa）Gleason分級分組中的應用價值。方法 前瞻性選取2016年1月～2020年1月廣州市番禺區中心醫院收治的疑似PCa患者并行前列腺超聲造影及其引導穿刺患者118例，根據病例結果將其分為PCa組（46例）和良性組（72例）;根據Gleason分級分組將其分為Gleason≤3+4組（13例）和Gleason≥4+3組（33例）。分析超聲造影診斷PCa敏感度、特異性和診斷率;通過時間-強度曲線獲取造影參數并進行比較，根據病理結果對良惡性組織的造影參數和PCa的新分級分組進行分析。 結果 46例確診為PCa患者。超聲造影診斷PCa的敏感度、特異度和診斷率分別為74%、83%和80%。PCa分級分組結果為1組5例（11%），2組8例（17%），3組9例（20%），4組12例（26%），5組12例（26%）。PCa組與良性組初始強度（B）、曲線下面積（AUC）比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;PCa組達峰時間（TIP）、峰值減半時間（IHT）短于良性組，峰值強度（PI）高于良性組，差異均有統計學意義（均P < 0.05）。PCa患者癌區B、PI和AUC高于周圍組織，TIP和IHT低于周圍組織，差異均有統計學差異（均P < 0.05）。Gleason≥4+3組（3～5組）B、PI和AUC高于Gleason≤3+4組（1～2組），差異均有統計學意義（均P < 0.05）;兩組TIP、IHT比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。結論 超聲造影及引導下穿刺有較高的診斷率，能夠很好地反映PCa新分級分組的差異性，二者可協同評價PCa的預后，也有助于靶向引導前列腺穿刺確診。

[關鍵詞] 經直腸超聲造影;穿刺活檢;前列腺癌;Gleason分級分組

[中圖分類號] R445.1? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）05（a）-0152-05

Application of contrast enhanced transrectal ultrasound and its guided prostate biopsy in new Gleason grading groups of prostate cancer

HE Jieling1? ?CHEN Shaomin2? ?YU Qian3? ?LIU Dawei4? ?LI Wenhui3? ?HE Jinhua5? ?LIANG Zhanpeng1▲? ?YANG Ruilin6▲

1.Department of Ultrasound， Guangzhou Panyu Central Hospital， Guangdong Province， Guangzhou? ?511400， China;2.Department of Finance， the Third People′s Hospital of Panyu District， Guangdong Province， Guangzhou? ?511403， China; 3.Department of Pathology， Guangdong Panyu Central Hospital， Guangdong Province， Guangzhou? ?511400， China; 4.Department of Pathology， the First Affiliated Hospital， Sun Yat-sen University， Guangdong Province， Guangzhou? ?510150， China; 5.Department of Laboratory， Guangzhou Panyu Central Hospital， Guangdong Province， Guangzhou? ?511400， China; 6.Department of Urology， Guangzhou Panyu Central Hospital， Guangdong Province， Guangzhou? ?511400， China

[Abstract] Objective To investigate the application value of contrast enhanced transrectal ultrasound （CETRUS） and its guided prostate biopsy in the new Gleason grading groups of prostate cancer （PCa）. Methods From January 2016 to January 2020， 118 cases with suspected PCa who underwent prostate biopsy in Guangzhou Panyu Central Hospital were selected. The patients were divided into the PCa group （46 cases） and the benign group （72 cases）， according to the pathological result. According to Gleason Grading groups， PCa patients were divided into Gleason ≤ 3+4 group （13 cases） and Gleason ≥ 4+3 group （33 cases）. The sensitivity， specificity and diagnosis rate of CETRUS in diagnosis of PCa were analyzed. The contrast parameters were obtained and compared by time-intensity curve， and the parameters of benign and malignant tissues and the gleason grading groups of PCa were analyzed according to the pathological results. Results Forty-six cases were diagnosed with PCa. The sensitivity， specificity and diagnostic rate of CETRUS in diagnosis of PCa were 74%， 83% and 80%， respectively. The PCa classification grouping result showed that 5 cases （11%） in Group 1， 8 cases （17%） in Group 2， 9 cases （20%） in Group 3， 12 cases （26%） in Group 4 and 12 cases （26%） in Group 5， respectively. There were no significant differences in base intensity （B） and area under curve （AUC） between the PCa group and the benign group （P > 0.05）. Time to peak （TIP） and peak in half time （IHT） of the PCa Group were shorter than those of the benign group， peak intensity （PI） of the PCa Group was higher than that of the benign Group， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. B， PI and AUC of cancer tissues in PCa patients were higher than those of surrounding tissues， TIP and IHT of cancer tissues were shorter than those of surrounding tissues， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）. B， PI and AUC in Gleason ≥ 4+3 group （Group 3-5） were higher than Gleason ≤ 3+4 group （Group 1-2）， and the differences were statistically significant （all P < 0.05）; there were no significant differences in TIP， IHT between two Groups （P > 0.05）. Conclusion CETRUS with its guided prostate biopsy has a high diagnostic rate， and can reflect the difference of new Gleason grading groups of PCa. The combination of both can evaluate the prognosis of PCa and also help to targeted biopsy for PCa.

[Key words] Contrast enhanced transrectal ultrasound; Prostate biopsy; Prostate cancer; Gleason grading groups

前列腺癌（prostate cancer，PCa）的發病率逐年升高，已成為男性泌尿生殖系中最高發的惡性腫瘤[1]。病理診斷是確診PCa的金標準[2]，經直腸前列腺超聲引導下的穿刺活檢是實現病理診斷PCa的重要步驟，作為一種高效、安全、應用廣泛的超聲介入操作，在PCa的診斷中具有重要的作用[3]。伴隨著前列腺特異性抗原（PSA）篩查帶來可疑PCa病例的增加，對超聲診斷和穿刺技術的要求也增加。近幾年來，超聲造影、多參數核磁共振等影像學技術的發展[4-5]，國際PCa病理診斷標準的更新，Gleason分級分組（GGG）系統[6]的提出，為加深對PCa的認識提供契機。前列腺超聲造影通過造影劑的微泡作用，增強不同微血管密度組織灌注的對比，不僅能動態觀察，還能通過軟件系統實現定量分析，有助于實現PCa更精準的腫瘤定位和診斷。目前，前列腺超聲檢查、引導穿刺及其參數與新Gleason分級分組系統的關系研究較少。本研究為前瞻性研究，探討超聲造影檢查及其引導穿刺在PCa新分級分組中的應用，為臨床診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2016年1月～2020年1月廣州市番禺區中心醫院（以下簡稱“我院”）泌尿外科住院的疑似PCa患者118例，平均年齡（71.00±7.60）歲，所有患者行超聲造影檢查及其引導前列腺穿刺活檢，術前病情告知并獲取患者的知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會批準。根據穿刺病理結果將其分為PCa組（46例），和良性組（72例）。PCa組，平均年齡（70.86±8.51）歲;良性組，平均年齡（70.81±7.89）歲。兩組年齡比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性。

納入標準：①總PSA>4 ng/mL;②直腸指檢及影像學檢查懷疑PCa者。排除標準：①存在嚴重心、肺功能不全等疾病者;②局部感染、凝血功能障礙或直腸病變者。

1.2 方法

1.2.1 經直腸前列腺超聲和超聲造影檢查? GE LOGIQ E9彩色多普勒超聲診斷儀（美國GE公司），掃描探頭頻率為4.0～8.0 MHz。患者常規腸道及術前抗生素準備，采取左側臥位，常規消毒鋪巾。先行經直腸前列腺超聲檢查，觀察并記錄前列腺形態、體積、前列腺各異常回聲或結節及血運情況;然后選取2個平面為觀察面行超聲造影，造影觀察的常規切面為前列腺橫斷最大直徑平面，穩定探頭，切換到造影模式，優化圖像顯示。使用2.4 mL造影劑SonoVue（意大利Bracco公司，批號：6A012）由肘淺靜脈注射后行造影檢查，同步計時并動態觀察整體異常增強區域，保存信息。

1.2.2 前列腺穿刺活檢方法及病理檢查? 采用美國BARD槍12點前列腺穿刺法，即取前列腺底、中和尖部的內外側各6點，對于超聲造影異常增強患者，需保證至少有1針穿過可疑區域或增加1～2針。標本用10%甲醛液固定，石蠟包埋后連續切片，常規蘇木精-伊紅（HE）染色，根據腫瘤的組織學形態進行診斷，按Gleason分級分組將其分為1組（Gleason評分≤6分）、2組（Gleason評分7分，Gleason 3+4）、3組（Gleason評分7分，Gleason 4+3）、4組（Gleason評分8分，包括Gleason 3+5、Gleason 5+3、Gleason 4+4）和5組（Gleason評分9～10分，包括Gleason 4+5，Gleason 5+4以及Gleason 5+5）。其中Gleason≤3+4組包括1、2組，Gleason≥4+3組包括3、4和5組。

1.3 觀察指標

觀察病理結果及Gleason分級分組情況;超聲造影診斷PCa的敏感度、特異度和診斷率;超聲造影參數比較，通過自帶軟件分析出時間-強度曲線（TIC曲線），取前列腺正中或結節最大切面內外腺左右兩側共4點，記錄初始強度（B）、峰值強度（PI）、達峰時間（TIP，以TIC曲線開始上升點計時）、峰值減半時間（IHT）和曲線下面積（AUC）。

1.4 統計學方法

采用SPSS 22.0統計學軟件進行數據分析，符合正態分布的計量資料用均數±標準差（x±s）表示，兩組間比較采用t檢驗或非參數檢驗（秩和檢驗）。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 病理結果及超聲造影的敏感度、特異性和診斷率

穿刺病理結果顯示，118例患者中，PCa組46例，良性組72例;超聲造影結果顯示，異常增強46例，診斷為PCa 34例;無異常增強72例，診斷為PCa 12例;經直腸超聲造影診斷PCa的敏感度、特異度和診斷率分別為74%（34/46）、83%（60/72）和80%（94/118）。

2.2 Gleason分級分組結果

46例PCa患者中，1組5例（11%），2組8例（17%），3組9例（20%），4組12例（26%）和5組12例（26%）。

2.3 兩組組織超聲造影參數比較

兩組B和AUC比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;PCa組TIP和IHT短于良性組，PI高于良性組，差異均有統計學意義（均P < 0.05）。見表1。

2.4 PCa患者癌區與周圍組織超聲造影參數比較

PCa患者癌區B、PI和AUC高于周圍組織，TIP和IHT低于周圍組織，差異均有統計學意義（均P < 0.05）。見表2。

2.5 PCa分級分組的造影參數比較

Gleason≥4+3組B、PI和AUC高于Gleason≤3+4組，差異均有統計學意義（均P < 0.05）;兩組TIP和IHT比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。見表3。

3 討論

目前常規超聲引導下穿刺活檢，是在二維超聲技術上增加一個彩色多普勒超聲，無法提供組織血流灌注的對比[7]，使其在診斷上存在局限性。張敏等[8]、Shafiq等[9]研究顯示，常規經直腸超聲對PCa診斷的敏感度和特異性較低，分別為50%～73.6%、42%～63%。同時，常規超聲在實際的前列腺穿刺活檢操作中無法提供針對性穿刺的診斷價值。這就更需要一種既能有效識別異常回聲區域，又能有效識別良惡性的技術。超聲造影劑通過微泡作用，增強腫瘤血流管灌注的對比[10]，較常規超聲更準確，能夠定位腫瘤病灶，有較高的敏感度和特異性[11]，為PCa的診斷提供另一種手段。本研究結果顯示，前列腺超聲造影診斷PCa有較高的敏感度和特異性，通過對此區域的定位和引導下穿刺，更有利于腫瘤的檢出。與國外較高的PCa發病率比較[1]，本研究在本地區的人群內也有較高的診斷率。造影劑在相同時間增加了病種血流與周圍組織的對比，使得PCa患者組織和良性組織間的超聲造影參數（除B外）形成明顯差異，特別是同一患者PCa組織與周圍組織參數差異的特性，有助于腫瘤特性的組織定位，以實現更準確的穿刺定位。王學民等[12]研究進一步指出，PCa誘導新生血管，其組織微血管密度及分布較廣，是PCa細胞生長、擴散的血運基礎。超聲造影通過反映組織微血管灌注，使得PCa的局部血運速度、快速到達峰值并且消退時間段的效應較良性前列腺組織明顯，通過差值，動態提示腫瘤的病灶范圍。PCa組與良性組B比較，差異無統計學意義（P > 0.05），提示在造影劑的啟動階段，增強對比不明顯，不足以判斷組織的良惡性，當然還需考慮患者年齡、PSA等方面的個性差異可能[13]。通過分析PCa患者癌區與周圍組織超聲造影參數發現，癌區與周圍組織超聲造影參數差異更明顯，故利用此可以對超聲造影下懷疑PCa患者進行穿刺活檢，將可能實現靶向穿刺。

目前PSA篩查和常規經直腸前列腺穿刺活檢的普及，在一定程度上造成了PCa的過度診斷和治療[14]，甚至引出增加針數的方法（如飽和穿刺）以提高PCa的診斷率[15]。常規前列腺穿刺方法給患者帶來負面影響的同時，其穿刺組織的病理評分能否真實反映患者術后的病理評分，以及能否找出臨床上有意義的PCa，還存在許多爭議。《泌尿系統和男性生殖器官腫瘤WHO分類》[6]更新了Gleason評分系統，其不單是病理學的重要指標，也是臨床醫師制訂治療方案的重要參考指標[16]，例如Gleason≤3+4組患者的生存預后優于Gleason≥4+3組[17]。超聲造影引導下的穿刺能夠將腫瘤病灶的匯集區域更集中捕獲，通過對應新的分級分組，可能結果更加接近術后或患者的真實病理分級，有助于判斷更貼近的臨床分期。且Gleason≥4+3組和Gleason≤3+4組患者的情況，也有助于指導腫瘤的分級和判斷臨床分期。Gleason評分及分級分組能夠指導PCa預后判斷[18]，目前超聲造影引導前列腺穿刺癌組織的新分級分組特點及其與超聲造影參數的關系仍不多見，同時該系統的應用如何適應臨床工作仍有待在進一步的實踐中驗證和完善。本研究結果顯示，Gleason≥4+3組B、PI和AUC高于Gleason≤3+4組，差異均有統計學意義（均P < 0.05）;兩組TIP和IHT比較，差異無統計學意義（P > 0.05）。提示B、PI和AUC與造影劑在組織微血管灌注后表現的累積效應有關，Gleason≥4+3組患者的腫瘤細胞分化更差，對應的臨床分期更高，潛在的組織浸潤更廣、更深，因此在造影參數的累積效應表現性更加明顯，對比分化好的腫瘤或局限性的腫瘤或者其周圍正常組織，該差異則更加明顯。這種動態和對比的定量分析能力正是常規超聲所不具備的。Gleason≥4+3組與Gleason≤3+4組的病理基礎、血管生成密度不同和預后均不同[19-20]。TIP和IHT兩個參數與造影劑在前列腺組織灌注的速度相關，結合本研究結果，提示通過識別局部血流速度的造影參數對不同Gleason分級分組高低的評估價值并不明顯，因而無助于PCa預后的判斷。而B、PI和AUC不受血流速度的影響，存在累積效應，三者在兩個分級分組間有差異性，并且與分級分組的高低較為一致，提示其能夠通過患者的B、PI和AUC來協助評估臨床的預后。

本文不足之處在于：①樣本量較小;②沒有做PSA的細分類，亦未納入tPSA對Gleason分級分組結果的影響;③另外由于個體治療方案不同，無法一一關聯術后病理情況進行分級分組結果的反饋，這些都將在下一步的研究中改善。

綜上所述，經直腸前列腺超聲造影及其引導下穿刺能夠實現對PCa的診斷，超聲造影參數能夠很好的反映良惡性腫瘤新分級分組間的差異性，其差異性與PCa的分級分組高低有較好的一致性，二者可協同評價PCa的預后。

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（收稿日期：2020-01-25? 本文編輯：劉明玉）