芬嗎通和滋腎育胎丸聯合治療在體外受精－胚胎移植卵巢低反應患者中的研究

姚春玲 唐 妮 唐永梅 李忻琳 韋立紅

（廣西柳州市婦幼保健院，廣西柳州 545001）

從世界上第一例試管嬰兒誕生至今已有30多年，在這30多年中，促排卵方案的更新和實驗室技術條件的改善，使試管嬰兒的成功率逐年提高，但周期取消率仍高達10%～20%[1]，取消病例中卵巢低反應（poor ovarian responders，POR）是常見原因，所以POR是輔助生殖臨床醫師面臨的一個相當棘手的難題。臨床上常用激素替代治療（比如芬嗎通等）來提高POR患者的卵巢儲備功能，但激素的使用會引起陰道不規則流血、乳房脹痛及水鈉潴留等副反應，單純中藥治療雖能提高卵巢反應性，在藥物安全性方面較好，易為患者接受[2-3]，但見效稍慢。本研究采用芬嗎通和滋腎育胎丸聯合治療體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization and embryo transfer，IVF-ET）卵巢低反應患者，探討中西醫聯合用藥在IVF促排卵中的臨床功效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取 2016年6月至2018年12月在柳州市婦幼保健院生殖健康健康科行試管助孕患者，在第一周期結束后，篩選IVF-ET治療失敗的63例POR患者。

1.2 納入標準

納入標準：以下3項中至少符合2項：（1）高齡（≥ 38 歲）；（2）獲卵數≤ 3個；（3）竇卵泡數 ＜5～ 7個 或 抗 苗 勒 管 激 素（anti-mtillerian hormone，AMH）＜0.5～ 1.1 ng/ mL。

1.3 實驗室及陰超檢查

于月經第2～3 d晨空腹抽血，離心后取血清。采用德國西門子immuiite 2000化學發光免疫分析儀測定卵泡刺激素（follicle stimulatinghormone，FSH）、促黃體生成素（1uteinizing hormone，LH）、雌二醇（estradiol，E2）；采用羅氏E601電化學發光分析儀檢測AMH。據病情超聲監測2～9 mm的竇卵泡數。

1.4 治療用藥及方案

（1） IVF第一周期方案

IVF第一周期方案采用微刺激方案。于月經第3天口服CC（克羅米芬50～100 mg， 1次/d（高得制藥），同時使用促性腺激素（Gn）：肌注尿促性素150～225 U，1 次/d（珠海麗珠制藥），根據卵泡發育調整Gn用量。當主導卵泡直徑≥16～18 mm時，皮下注射達菲林0.1 mg（法國Ipsen Pharma Biotech），24～36 h取卵，根據丈夫取卵日精液情況選擇常規IVF或ICSI（卵胞漿內單精子注射），采用玻璃化冷凍行全胚胎冷凍。監測促排卵周期指標（Gn用量和天數、扳機日E2值）及助孕結局（獲卵數、受精率、優質胚胎數）。

（2）預處理

患者在第二周期助孕前，月經第3 d開始服芬嗎通治療（Abbott Heahhcare Products B．V．），1次 /d，1 片 /次，連服28 d為一個周期，撤血第3 d服下1次藥，共3個周期。同時服用滋腎育胎丸口服，5 g（1袋）/次，3次/d，淡鹽水或蜂蜜水送服共3個周期。第4次月經第2 d，晨抽血及陰超檢查，監測指標同第一周期方案，自身對照觀察用藥后療效。

（3） IVF第二周期方案

預處理3個月后患者進入第二周期，仍采用微刺激方案，行全胚胎冷凍。監測促排卵周期各指標，與第一周期自身對照。

1.5 統計學分析

2 結果

2.1 患者預處理前后年齡的比較

本組患者做第一周期年齡（37.8±4.6）歲；做第二周期年齡（38.3±4.7）歲，有增加趨勢，但差異無統計學意義（P＞0.05）。

2.2 患者預處理前后FSH、LH的比較

患者的FSH、LH值有下降趨勢，但差異無統計學意義（P ＞ 0.05），見表 1。

2.3 扳機日E2值，受精率、優質胚胎率

患者的扳機日E2值有下降趨勢，受精率、優質胚胎率有增加趨勢，但差異均無統計學意義（P＞0.05）；單個卵泡的E2值下降，差異有統計學意義（P＜0.05），見表 2。

3 討論

FSH值與卵巢反應性呈負相關，當FSH升高意味著卵巢功能的減退，卵巢反應的下降[4]。西醫中的芬嗎通是雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片的復方制劑，可通過負反饋抑制FSH（促卵泡生成激素）的敏感性，降低FSH水平而促進卵泡發育和排卵，是提高卵巢儲備功能的激素替代藥物。劉梅云等人[5]發現經芬嗎通治療后，患者的血清性激素水平均有所改善。中醫通過滋腎補腎法來填精固本，調理天癸和沖任，亦能在一定程度上提高卵巢的儲備功能[6]。滋腎育胎丸由中醫婦科羅元凱教授的經驗方劑制成，由人參、菟絲子、熟地、枸杞子，巴戟、阿膠，艾葉等15味中藥組成，是“補腎培元”為指導的保胎中藥，基于羅教授“妊娠與腎氣有密切關系”的理論依據，調節腎陰陽的平衡方能產生足夠且優質的卵子進而獲孕[7]。滋腎育胎丸系純中藥制劑，同時也是通過調節內分泌來改善卵巢功能的[8-10]。高琦等[11]、翟一陽等[12]認為聯合使用激素替代藥物與中醫藥劑，有助于提升卵巢低反應治療效果。本研究表明芬嗎通聯合滋腎育胎丸處理后FSH、LH 值有下降趨勢，雖差異無統計學意義（P＞0.05），但也能預示卵巢儲備功能有提升傾向。

本研究發現患者在使用芬嗎通聯合滋腎育胎丸處理3個周期再次促排卵時，扳機日E2值有下降趨勢，受精率、優質胚胎率有增加趨勢，但差異均無統計學意義（P＞0.05）；單個卵泡的E2值下降，差異有統計學意義（P＜0.05）。張曉麗等人[13]得出延長Gn使用時間，E2上升對輔助生殖技術治療有負面影響，導致卵子質量下降，從而無法獲取優質胚胎。本研究結論與他人相反，可能和樣本例數少有關。但受精率、優質胚胎率卻有增加趨勢雖然差異均無統計學意義，這一點和其他作者研究的一致，考慮可能是滋腎育胎丸調節了卵母細胞分泌因子。有基礎研究表明在大鼠模型中應用高劑量的滋腎育胎丸可以顯著上調卵母細胞TGF-β水平[14]，而TGF-β是卵泡細胞分泌諸多因子中最為重要的一個；它在調節卵泡的發育和衰退，優勢卵泡主導化等方面發揮著重要作用。柏海燕等[15]的研究發現是使用滋腎育胎丸后增加每個成熟卵泡的E2值，本研究卻得出在聯合處理后每個成熟卵泡E2值下降的結果，但受精率、優質胚胎率是增加趨勢，雖然差異均無統計學意義，考慮可能是滋腎育胎丸調節了卵母細胞分泌因子。有基礎研究表明在大鼠模型中應用高劑量的滋腎育胎丸可以顯著上調卵母細胞TGF-β水平。而TGF-β是卵母細胞分泌諸多因子中最為重要的一個；它在調節卵泡的發育和衰退，優勢卵泡主導化等方面發揮著重要作用。劉思詩等[16]研究也發現滋腎育胎丸能增加卵子受精數及質量，優化胚胎數。本研究采用芬嗎通聯合滋腎育胎丸治療POR患者，充分發揮各自的優勢，可改善POR患者IVF促排卵效果。葛小花等人[17]研究也發現助孕前對POR患者聯合應用中西藥治療，可增加獲卵數，優質胚胎數，提高受精率，改善妊娠結局。中西醫兩種藥物聯合治療POR患者，具有一定的適用性，但需增加研究例數得出更確定的結論。

表1 預處理前后卵巢儲備功能的比較（±s）

表1 預處理前后卵巢儲備功能的比較（±s）

分組 年齡（歲） n FSH（IU/L） LH（IU/L） E2（ng/mL） 竇卵泡數（個） 獲卵數（個）處理前 37.8±4.6 63 10.2±5.4 4.0±2.4 49.1±26.2 4.4±3.7 3.1±3.3處理后 38.3±4.7 63 10.0±6.7 3.9±2.9 50.7±46.7 4.5±3.6 3.3±3.1 P 0.526 0.886 0.972 0.898 0.676 0.659

表2 促排卵結局指標的比較

總之，在輔助生殖領域，中西醫聯合將是一個極具發展前景的研究方向。