復方甘草酸苷聯合阿托伐他汀治療NAFLD的療效及對肝纖維化和胰島素抵抗指標的影響

葉泉忠 王霞 徐正才 黃佩佩 胡云明

非酒精性脂肪肝病（nonalcoholic fatty liver disease，NAFLD）是臨床上常見的彌漫性肝細胞脂肪變性類肝病。近年來，由于人們生活水平的提高和飲食結構的變化等導致NAFLD的發生率升高。隨著NAFLD病情進展，可發展為肝硬化、肝衰竭或原發性肝癌，嚴重危害患者的身心健康[1]。因此，在疾病早期選擇合理的方式進行對癥治療十分重要。NAFLD由脂質代謝紊亂、胰島素抵抗引起，并容易導致肝細胞壞死、肝臟纖維化，因此對于NAFLD的早期診斷和預防非常重要。復方甘草酸苷具有調節人體免疫功能、抗炎和保護肝細胞的作用，在治療NAFLD中的效果得到肯定[2]。阿托伐他汀為有效的血脂調節藥物，對于冠心病、混合性高血脂癥、腦卒中等疾病具有很好的療效，用于治療NAFLD可以減少肝細胞中脂質沉積，緩解病情發展[3]。Ⅲ型前膠原肽（procollagen-Ⅲ-peptide，PCⅢP）、Ⅳ型膠原（collage typeⅣ，Ⅳ-C）能有效反應肝纖維化進程，而胰島素抵抗指數（homeostasis model assessment insulin resistance，HOMA-IR）則反映了機體胰島素抵抗情況[4]，檢測以上指標有助于判斷藥物對NAFLD的臨床療效。本研究旨在探討復方甘草酸苷聯合阿托伐他汀治療NAFLD的療效以及對患者肝纖維化和胰島素抵抗指標的影響。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年5月至2018年5月衢州市人民醫院消化科收治的NAFLD患者80例，按照隨機數字表法分為觀察組和對照組，每組40例。觀察組男23例，女 17 例；年齡 20～59（43.5±3.4）歲；病程 0.5～7（3.2±0.5）年；BMI 22.3～28.0（25.8±1.6）kg/m2。對照組男 21 例，女 19 例；年齡 23～60（42.7±3.3）歲。病程 0.5～7（3.2±0.5）年；BMI 22.7～27.9（25.5±1.3）kg/m2。兩組患者性別、年齡、病程、BMI等一般資料比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。納入標準：（1）符合中華醫學會肝病學分會制定的《非酒精性脂肪肝病診療指南（2010年修訂版）》臨床診斷標準[5]；（2）所有患者均能夠配合完成此次研究。排除標準：（1）對研究所用藥物過敏者；（2）近期服用影響肝臟代謝治療藥物者；（3）合并自身免疫性疾病、病毒性和藥物性肝功能異常及糖尿病、腎病患者；（4）妊娠及哺乳期婦女；（5）精神病、認知功能障礙及文盲患者。本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均知情同意。

1.2 方法 所有患者均給予控制脂肪攝入、平衡飲食等常規措施干預，并伴合理的運動指導。對照組患者給予口服復方甘草酸苷膠囊（山東瑞陽制藥有限公司；批號：16120407；規格：20mg×36 粒，每粒含甘氨酸 25mg、甘草酸苷 25mg、DL-蛋氨酸 25mg），3 粒/次，3 次/d，連續服用12周。觀察組在對照組基礎上給予阿托伐他汀片口服（遼寧輝瑞制藥有限公司；批號：161220；規格：20mg×7片），10mg/次，1次/d，連續服用 6周。

1.3 觀測指標

1.3.1 臨床療效評估 所有患者治療12周后評估臨床治療效果，療效標準[6]：顯效為臨床癥狀消失，肝臟超聲檢查顯示影像學無異常表現，AST、ALT等指標恢復正常水平；有效為臨床癥狀好轉，肝臟超聲檢查顯示影像學表現明顯改善，AST、ALT等指標明顯降低；無效為臨床癥狀無變化甚至加重，AST、ALT等指標水平異常，肝臟超聲檢查顯示影像學表現無改善或加重。總有效率=（顯效+有效）/總例數×100%。

1.3.2 實驗室指標 檢測患者治療前后的肝功能指標ALT、AST、γ-谷氨酰轉移酶（γ-gamma-glutamyltransferase，γ-GT），血清 TC、TG、LDL-C、HDL-C；透明質酸（hualuronic acid，HA）、PCⅢP、Ⅳ-C，游離脂肪酸（free fat acid，FFA）、空腹胰島素（fasting insulin，FINS）、空腹血糖（fasting blood glucose，FBG）、HOMA-IR。所有患者在治療前及治療12周后于清晨空腹狀態下抽取5ml肘靜脈血，3 500r/min離心10min分離血清，采用日立7600 型自動生化分析儀檢測 ALT、AST、γ-GT、TC、TG、LDL-C、HDL-C、FBG及FFA；采用放射免疫分析法及雅培i2000時間分辨熒光免疫分析儀檢測HA、PCⅢP、Ⅳ-C及FINS，試劑盒由北京北方生物技術研究所提供。根據FBG和FINS計算HOMA-IR。HOMA-IR=FBG×FINS/22.5。

1.3.3 不良反應 統計兩組患者治療過程中出現的胃腸不適、肝功能損傷、皮疹、頭痛等不良反應發生率。

1.4 統計學處理 采用SPSS 20.0統計軟件。計量資料以表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗和配對t檢驗；計數資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者臨床療效比較 觀察組的治療總有效率明顯高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者臨床療效比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后肝功能指標比較 治療前，觀察組ALT、AST及γ-GT與對照組比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后兩組ALT、AST及γ-GT均比治療前明顯降低（均P＜0.05），且觀察組各指標均明顯低于對照組（均 P＜0.05），見表2。

2.3 兩組患者治療前后血脂指標比較 治療前，觀察組TG、TC、LDL-C、HDL-C與對照組比較差異均無統計學意義（均 P＞0.05）；治療后兩組 TG、TC、LDL-C 較治療前均明顯降低，HDL-C較治療前明顯升高（均P＜0.05），且觀察組各指標均優于對照組（均P＜0.05），見表3。

2.4 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較 治療前，觀察組HA、PCⅢP、Ⅳ-C與對照組比較差異均無統計學意義（均 P＞0.05）；治療后，兩組 HA、PCⅢP、Ⅳ-C 均較治療前明顯降低（均P＜0.05），且觀察組各指標均低于對照組（均 P＜0.05），見表 4。

2.5 兩組患者治療前后胰島素抵抗指標比較 治療前，觀察組FFA、FINS、HOMA-IR與對照組比較差異均無統計學意義（均P＞0.05）；治療后，兩組患者FFA、FINS、HOMA-IR均較治療前明顯降低（均 P＜0.05），且觀察組各指標均低于對照組（均P＜0.05），見表5。

2.6 兩組患者不良反應發生率比較 兩組治療過程中出現的胃腸不適、肝功能損傷、皮疹、頭痛等不良反應的合計發生率比較差異無統計學意義（P＞0.05），且均經停藥和積極處理后癥狀得以恢復，見表6。

3 討論

NAFLD以肝實質脂肪蓄積和肝細胞脂肪變性為主要的臨床病理特征，患者無過量飲酒史。NAFLD臨床發病機制復雜，多與高胰島素血癥、高血脂癥、中心性肥胖和高血壓等疾病有關[7-8]。對于輕度脂肪肝患者可在早期給予生活方式調整和運動健康指導等干預后便可恢復至正常狀態，但隨著病情加重僅靠生活方式改善很難奏效，藥物治療成為臨床治療的首要選擇。中華醫學會肝臟病學分會對于NAFLD治療指南[5]中提出，甘草酸制劑、維生素E等合理應用可以有效降低NAFLD患者肝損害。本研究采用復方甘草酸苷聯合阿托伐他汀對NAFLD患者進行治療，復方甘草酸苷主要起效成分為甘草酸苷，能夠明顯改善非酒精性脂肪性肝炎患者的肝纖維化和肝損傷，并在NAFLD患者應用中取得了很好的效果。阿托伐他汀是治療NAFLD的有效藥物，其通過抗氧化、抑制脂肪肝、調節血脂和抗炎等作用促進NAFLD患者病情轉歸[9-10]。本研究結果顯示，復方甘草酸苷聯合阿托伐他汀治療NAFLD的有效率為92.5%，顯著高于復方甘草酸苷的75.0%，這提示復方甘草酸苷聯合阿托伐他汀起到了很好的合用增效作用。

表2 兩組患者治療前后肝功能指標比較

表3 兩組患者治療前后血脂指標比較

表4 兩組患者治療前后肝纖維化指標比較

表5 兩組患者治療前后胰島素抵抗指標比較

表6 兩組患者不良反應發生率比較[例（%）]

NAFLD會影響患者肝臟功能，嚴重者甚至可導致肝炎或肝硬化，威脅患者健康。復方甘草酸苷用于NAFLD治療通過多種信號途徑發揮作用，其能夠抑制前列腺素E2和磷脂酶A2的形成，發揮保護肝細胞膜的作用；其代謝產物與類固醇相似，能夠競爭性抑制機體類固醇激素滅活途徑來減緩其代謝，促進類固醇樣作用發揮；復方甘草酸苷代謝產物能夠抑制補體系統的激活途徑，從而發揮抗補體活性的作用[11-12]。因此，復方甘草酸苷能夠減輕脂質過氧化導致的肝細胞損傷和炎癥。本研究結果顯示，治療12周后兩組患者ALT、AST及γ-GT水平均相比治療前顯著降低，且觀察組各指標均明顯低于對照組，這提示復方甘草酸苷聯合阿托伐他汀治療NAFLD對于患者肝功能的提升效率更加顯著。阿托伐他汀能夠通過抑制羥甲基戊二酸單酰輔酶A還原酶途徑阻礙內源性膽固醇的合成，從而減少肝細胞中脂質沉積，降低血液中膽固醇濃度，緩解NAFLD患者病情發展[13]。兩藥合用，從多途徑改善NAFLD患者病征，促進患者肝功能快速恢復正常。本研究中，治療12周后兩組患者TG、TC、LDL-C較治療前顯著降低，HDL-C較治療前顯著升高，且觀察組各指標均優于對照組，這提示復方甘草酸苷聯合阿托伐他汀治療有助于改善NAFLD患者血脂水平。翟厚峰等[14]研究顯示，復方甘草酸苷聯合阿托伐他汀治療NAFLD療效顯著，可有效改善患者血脂水平，改善患者肝功能，這也印證了本研究的觀點。

在各種急慢性肝損傷病理轉歸過程中容易造成肝組織結構和功能損傷，導致肝纖維化，并向肝硬化發展。在NAFLD治療過程中阻斷和逆轉肝硬化的發展對于保護患者肝功能具有十分重要的意義[15]。肝纖維化是肝硬化發展的必經階段，HA、PCⅢP、Ⅳ-C為肝纖維化過程中肝細胞內沉積的主要細胞外基質物質，其在一定程度上反映了肝纖維化的發展進程。HA、PCⅢP、Ⅳ-C主要在肝星狀細胞中合成，其中HA為高分子多糖，在肝臟受損傷時其水平明顯升高[16]。PCⅢP反映了Ⅲ型膠原的合成情況，且隨著肝硬化的發展PCⅢP水平不斷上升。Ⅳ-C是肝細胞基質的主要成分，其能夠在肝纖維化早期促進纖維增生，并在肝硬化發展中大量沉積。本研究結果顯示，治療后兩組患者FFA、FINS、HOMA-IR均較治療前顯著降低，且觀察組更低于對照組，這提示復方甘草酸苷聯合阿托伐他汀減輕了NAFLD治療過程中肝纖維化的發展，有利于肝損傷的修復。阿托伐他汀能夠抑制膽固醇限速酶的活性，促使表面LDL受體活性和數量增加，加速LDL的降解，從而延緩肝臟脂肪化和纖維化的發展[17]。復方甘草酸苷具有良好、持久的護肝作用，可以防止肝細胞炎性病變，改善肝臟微循環，提升機體免疫力，保護肝細胞膜，預防肝纖維化的發生。

有研究認為胰島素抵抗是肝臟脂肪病變的主要原因[18-19]。胰島素抵抗可以減弱胰島素對于脂肪代謝的調節作用，促進脂肪分解釋放FFA增加。胰島素抵抗時FFA經門靜脈排至肝臟，導致肝臟內FFA大量堆積，增多的FFA又能抑制胰島素的信號傳導，加重胰島素抵抗。HOMA-IR是評價胰島素抵抗水平的重要指標，正常人群HOMA-IR為1，隨著胰島素抵抗增加其數值也不斷增加。本研究結果顯示，復方甘草酸苷聯合阿托伐他汀可顯著降低FFA、FINS、HOMA-IR水平，減輕機體胰島素抵抗。本研究還發現，復方甘草酸苷聯合阿托伐他汀治療NAFLD合計的不良反應發生率為10.0%，相較于復方甘草酸苷單一治療的合計不良反應發生率12.5%差異無統計學意義，這提示復方甘草酸苷聯合阿托伐他汀治療NAFLD不會增加患者不良反應的發生率。有研究認為，阿托伐他汀聯合其他藥物應用可能發生相互作用，導致肝損傷[20]，而本研究并未發現這樣的現象，因此接下來本研究將繼續擴大樣本，對聯合治療的長期療效進行研究，以提升NAFLD臨床治療的安全性。

綜上所述，復方甘草酸苷聯合阿托伐他汀治療NAFLD能夠顯著減輕患者肝功能損害，降低血脂水平，減輕肝纖維化和胰島素抵抗，安全性較高。