絕經(jīng)激素治療聯(lián)合降壓藥對(duì)圍絕經(jīng)期高血壓的治療效果研究

錢建萍 阮月芳 傅東霞 馬麟娟

高血壓是導(dǎo)致心腦血管疾病的重要危險(xiǎn)因素，女性自圍絕經(jīng)期開始，高血壓的發(fā)生率明顯升高，提示性激素水平的變化可能是導(dǎo)致圍絕經(jīng)期高血壓的原因之一。基于此，我們對(duì)絕經(jīng)激素治療（menopause hormone therapy，MHT）聯(lián)合降壓藥在圍絕經(jīng)期高血壓治療中的作用進(jìn)行了研究，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 收集2017年4月至2019年6月嘉興市第一醫(yī)院門診的圍絕經(jīng)期原發(fā)性高血壓患者110例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為兩組，即降壓藥組（對(duì)照組）51例（脫落3例，其中1例改變治療方案，2例自動(dòng)退出），年齡45～55（49.9±3.6）歲。MHT聯(lián)合降壓藥組（治療組）52例（脫落4例，其中1例因其他疾病退出，1例自動(dòng)退出，2例失聯(lián)），年齡 46～55（49.1±3.1）歲。高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)及分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)參照《中國(guó)高血壓防治指南》（2010年版）[1]，所有患者符合圍絕經(jīng)期診斷[2]。兩組患者初潮年齡、年齡、高血壓病程及乳腺情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表1。本研究經(jīng)嘉興市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)審查通過(guò)（LS論-2020-088），患者均知情同意。

表1 兩組患者一般情況比較

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) （1）符合高血壓1級(jí)和2級(jí)；（2）45～55歲圍絕經(jīng)期女性，10次月經(jīng)周期中有2次或以上發(fā)生鄰近月經(jīng)周期改變≥7d；（3）3個(gè)月內(nèi)未服用任何激素類藥物或降壓藥物治療。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) （1）嚴(yán)重的心、腦、肝、腎等疾病，血卟啉癥、耳硬化癥、現(xiàn)患腦膜瘤，6個(gè)月內(nèi)患活動(dòng)性靜脈或動(dòng)脈血栓栓塞性疾病；（2）妊娠、原因不明的陰道出血、有乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、卵巢癌等病史，子宮肌瘤＞5cm，子宮內(nèi)膜異位癥、系統(tǒng)性紅斑狼瘡；（3）乳腺BI-RADS分級(jí)為Ⅳ級(jí)者；（4）繼發(fā)性高血壓，如腎動(dòng)脈狹窄、原發(fā)性醛固酮增多癥、甲狀腺功能亢進(jìn)等；（5）有認(rèn)知障礙、治療依從性差者；（6）有相關(guān)藥物禁忌證者如哮喘、心動(dòng)過(guò)緩等。

1.4 治療方法 對(duì)照組予比索洛爾（2.5mg/片，Merk KGaA 公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20160475）5mg，1 次/d，口服；治療組在口服比索洛爾的基礎(chǔ)上加用芬嗎通（雌二醇1mg/地屈孕酮 10mg，Abbott Biologicals B.V.公司生產(chǎn)，批號(hào)：H20150346）1 片，1 次/d，口服，療程 12 周。

1.5 觀察指標(biāo)

1.5.1 血壓 所有患者均于上午9：00左右測(cè)量血壓，采用統(tǒng)一型號(hào)的自動(dòng)上臂血壓測(cè)量?jī)x（歐姆龍J30）測(cè)量，測(cè)量前休息5 min，連測(cè) 3次，每次間隔1 min，取3次的平均值。分別于治療前及治療后1、2、3個(gè)月測(cè)血壓。

1.5.2 血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）、前列環(huán)素（PGI2）、血清雌二醇（E2）、卵泡刺激素（FSH） 應(yīng)用放射免疫分析法進(jìn)行測(cè)定，分別于治療前及治療后3個(gè)月檢測(cè)，檢測(cè)方法參照試劑盒說(shuō)明。

1.5.3 安全性指標(biāo) 分別于治療前及治療后3個(gè)月進(jìn)行乳腺B超、12導(dǎo)聯(lián)心電圖、血常規(guī)、肝腎功能、血糖、凝血功能等檢查。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 19.0統(tǒng)計(jì)軟件。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，兩組比較采用t檢驗(yàn)；多組比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，兩兩比較采用LSD-t法。計(jì)數(shù)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血壓比較 見表2。

由表2可見，兩組患者治療前收縮壓及舒張壓比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）；治療后2個(gè)月及3個(gè)月時(shí)兩組收縮壓比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）；兩組舒張壓各個(gè)時(shí)間點(diǎn)的比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。

2.2 兩組患者治療前后AngⅡ、PGI2、E2、FSH各指標(biāo)比較 見表3。

表2 兩組患者治療前后血壓比較（mmHg）

表3 兩組患者治療前后血管緊張素Ⅱ、前列環(huán)素、血清雌二醇、卵泡刺激素各指標(biāo)比較

由表 3 可見，兩組治療前 AngⅡ、PGI2、E2、FSH 各指標(biāo)比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＞0.05）。治療后兩組AngⅡ比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P ＞0.05），而 PGI2、E2、FSH 比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（均P＜0.05）。

2.3 安全性評(píng)價(jià) 治療前兩組患者的乳腺BI-RADS分級(jí)無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05），治療前后兩組乳腺BIRADS分級(jí)基本無(wú)變化，見表4。治療后血常規(guī)、肝腎功能、血糖、凝血功能等均未發(fā)現(xiàn)明顯異常，提示在12周的治療過(guò)程中，加用芬嗎通未出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)。

表4 兩組患者乳腺BI-RADS分級(jí)比較（例）

3 討論

高血壓是最常見的慢性非感染性疾病，也是全球疾病負(fù)擔(dān)最重的疾病。一項(xiàng)納入500 223名35～74歲的中國(guó)成人的研究結(jié)果表明，女性高血壓總患病率為31.9%[3]。然而，女性血壓的變化與絕經(jīng)有密切的關(guān)系。2013～2014年中國(guó)慢性病和危險(xiǎn)因素監(jiān)測(cè)調(diào)查（CCDRFS）研究結(jié)果顯示，收縮壓在55歲以前男性高于女性，55歲以后女性高于男性；舒張壓則男性始終高于女性，但隨著年齡的增長(zhǎng)差距逐漸縮小。有研究顯示，圍絕經(jīng)期高血壓患者的血壓波動(dòng)性較一般高血壓患者大，與一般高血壓患者比較，其糖脂代謝紊亂、脈壓增加，且對(duì)靶器官的損傷更大[4-5]。曾哲等[6]的研究顯示，女性絕經(jīng)后雌激素水平下降是導(dǎo)致血壓晝夜節(jié)律異常的危險(xiǎn)因素。可見，絕經(jīng)后激素水平的變化是導(dǎo)致女性絕經(jīng)后血壓改變的重要原因。盡管《中國(guó)絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南》[2]和《中國(guó)女性心血管疾病預(yù)防專家共識(shí)》[7]都不推薦將雌激素用于絕經(jīng)期女性心血管疾病的預(yù)防，但《中國(guó)絕經(jīng)管理與絕經(jīng)激素治療指南》仍指出：雌激素缺乏后盡早開始MHT可使女性獲得雌激素對(duì)心血管的保護(hù)。MHT是通過(guò)彌補(bǔ)卵巢功能衰竭而采取的一種治療措施，經(jīng)過(guò)多年實(shí)踐證實(shí)，科學(xué)應(yīng)用MHT可有效緩解絕經(jīng)相關(guān)癥狀，絕經(jīng)早期使用還可在一定程度上預(yù)防老年慢性疾病的發(fā)生[8-9]。

本研究旨在探討MHT對(duì)圍絕經(jīng)期高血壓患者的影響，結(jié)果顯示，MHT聯(lián)合降壓藥在治療后2個(gè)月及治療后3個(gè)月均顯示了更好的降低收縮壓的效果，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），但在治療后1個(gè)月與單純降壓藥比較無(wú)差異，可能提示MHT聯(lián)合降壓藥在降低收縮壓時(shí)可能呈現(xiàn)時(shí)間依賴的特點(diǎn)。MHT聯(lián)合降壓藥在降低舒張壓方面無(wú)明顯優(yōu)勢(shì)，兩組在各個(gè)時(shí)間點(diǎn)上比較均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。因此，MHT聯(lián)合降壓藥有助于降低圍絕經(jīng)期高血壓患者的收縮壓，這一結(jié)果與Perrone等[10]的研究結(jié)果相似。

MHT聯(lián)合降壓藥具有更好的降壓效果可能與MHT改善圍絕經(jīng)期女性的潮熱、出汗、情緒不穩(wěn)定、睡眠不佳、煩躁不安等癥狀有關(guān)，另外也可能與其改變血管內(nèi)皮功能有關(guān)[6，11]。為此，我們?cè)谠撗芯恐幸矙z測(cè)了AngⅡ和PGI2。AngⅡ是由血管緊張素Ⅰ在血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的作用下，水解產(chǎn)生的多肽物質(zhì)，血管緊張素Ⅱ與血管緊張素受體結(jié)合，引起全身微動(dòng)脈、靜脈收縮，血壓升高。PGI2通過(guò)與細(xì)胞膜上的特異受體結(jié)合，激活腺苷酸環(huán)化酶，升高胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）水平，引起血管舒張導(dǎo)致血壓降低。本研究結(jié)果顯示，兩組治療后PGI2水平均明顯升高，但激素補(bǔ)充治療聯(lián)合降壓藥組PGI2升高較對(duì)照組更明顯，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。在對(duì)AngⅡ的影響方面兩組無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＞0.05）。

然而，關(guān)于MHT對(duì)圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后血壓和內(nèi)皮功能的影響仍存在爭(zhēng)議，如孟犁南等[12]的研究結(jié)果顯示，雌激素聯(lián)合降壓藥有助于升高PGI2水平，但對(duì)血壓無(wú)明顯影響。而KEEPS研究通過(guò)4年的隨訪發(fā)現(xiàn)，激素替代治療并沒(méi)有改善絕經(jīng)后女性血管內(nèi)皮功能[13]。因此，關(guān)于MHT在圍絕經(jīng)期及絕經(jīng)后高血壓的治療作用仍有待進(jìn)一步研究。我們的研究為小樣本研究，并未做到雙盲，研究結(jié)果存在一定偏倚，今后需進(jìn)行多中心、大樣本、雙盲對(duì)照的研究，進(jìn)一步研究絕經(jīng)激素治療對(duì)血壓及血管內(nèi)皮功能的影響。

MHT的長(zhǎng)期風(fēng)險(xiǎn)主要有乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、宮頸癌、卵巢癌、肺癌等[2]。為了防止MHT對(duì)乳腺可能的影響，本研究剔除了乳腺BI-RADS分級(jí)為Ⅳ級(jí)的患者，經(jīng)過(guò)前后對(duì)比發(fā)現(xiàn)，在為期3個(gè)月的治療過(guò)程中，兩組乳腺BI-RADS分級(jí)均無(wú)明顯變化。已有研究認(rèn)為MHT引起的乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)很小[14]，乳腺癌風(fēng)險(xiǎn)增加主要由合成的孕激素所致，并與孕激素應(yīng)用的持續(xù)時(shí)間有關(guān)[15]。另外，為了防止子宮內(nèi)膜增生和子宮內(nèi)膜癌，本研究選擇了芬嗎通作為研究藥物，其中加用了足量及足療程的孕激素以保護(hù)子宮內(nèi)膜，因此本方案聯(lián)合降壓藥治療圍絕經(jīng)期高血壓具有較高的安全性，但本研究觀察期較短，其安全性仍有待進(jìn)一步隨訪觀察。