月份和妊娠時期對妊娠期維生素D影響的混合線性模型分析

程萊 陳計剛 王志堅

【摘 要】 目的：確定月份、孕期（妊娠早期和妊娠晚期）對妊娠期維生素D（Vit D）的影響效應，以及妊娠期Vit D大體變化趨勢。方法：選取2017年4月至2018年3月一年周期內(nèi)在本院產(chǎn)檢和分娩的單胎妊娠孕婦作為研究對象，在妊娠早期行25-羥維生素D[25-（OH） D]水平檢測孕婦2839例，在妊娠晚期行25-（OH） D水平檢測孕婦1536例，妊娠早期和妊娠晚期同時行25-（OH） D檢測孕婦985例。分析：1）一年內(nèi)同月份妊娠早期和妊娠晚期孕婦血25-（OH） D水平情況;2）一年內(nèi)同一孕婦妊娠早期和妊娠晚期25-（OH） D水平混合線性模型分析。結果：1）一年的周期內(nèi)，相同月份的妊娠早期和妊娠晚期25-（OH） D水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05）;2）孕期（妊娠早期和妊娠晚期）對25-（OH） D水平無顯著影響（F=3.173，P=0.075），月份對25-（OH） D水平的影響是顯著性的（F=37.068，P=0.000）。結論：在妊娠過程中，妊娠期Vit D水平在妊娠早期和妊娠晚期并無顯著變化，對妊娠期Vit D水平產(chǎn)生重要影響的是月份，應鼓勵妊娠女性在妊娠期間多參加戶外活動，進行Vit D補充時，可根據(jù)月份調整Vit D的劑量。

【關鍵詞】 混合線性模型;維生素D;25-羥維生素D;妊娠

文章編號：WHR201908159

[Abstract] Objective：To determine the influential effect of month， pregnancy period （early and late pregnancy） on vitamin D and the general trend of vitamin D during pregnancy. Methods： Single pregnant women who received routine prenatal examination and delivered in our hospital during the one-year cycle from April 2017 to March 2018， were selected as research objects， the level of 25-hydroxyvitamin D[25-（OH）D] were tested. There were 2839 pregnant women in the early pregnancy and 1536 pregnant women in the late pregnancy. The 25-（OH）D levels of 985 pregnant women were tested simultaneously in the early and late pregnancy. Analysis： 1）the blood levels of 25-（OH） D in pregnant women of the same month in the early and late pregnancy; 2） mixed linear model analysis of 25-（OH） D levels in the early and late pregnancy of the same pregnant woman. Results： 1） There was no significant difference in 25-（OH） D levels between the early and late pregnancy in the same month（P>0.05）. 2）Pregnancy period （early and late pregnancy） had no significant effect on 25-（OH） D level （F=3.173， P=0.075）， the month had a significant effect on 25-（OH） D level （F=37.068， P=0.000）. Conclusion： During pregnancy， vitamin D level has no significant change in the early and late stages of pregnancy， the month has an important impact on vitamin D. Pregnant women should be encouraged to participate in outdoor activities during pregnancy， and the dose of Vitamin D Supplementation can be adjusted according to the month.

[Key words]Mixed linear model;Vitamin D;25-hydroxyvitamin D;Pregnancy

維生素D（Vit D）是一種脂溶性類固醇激素，是調節(jié)鈣磷代謝的重要激素。人體內(nèi)大部分Vit D由陽光紫外線照射轉化而成，因此光照對人體Vit D水平有著至關重要的影響。在妊娠期，由于妊娠的不同時期分別處于不同的月份，使得妊娠女性在妊娠的不同時期所接受到的光照條件也不盡相同，從而為研究妊娠期Vit D水平的變化趨勢帶來了困惑。目前關于妊娠期Vit D在孕期變化的研究結果不一致，鑒于此原因，本文作者通過混合線性模型的方法分析月份和妊娠時期（妊娠早期和妊娠晚期）對妊娠期Vit D水平的影響效應，確定妊娠期Vit D水平的大體變化趨勢。

1 對象和方法

1.1 研究對象

收集2017年4月至2018年3月一年周期內(nèi)在本院定期產(chǎn)檢和分娩的單胎妊娠孕婦作為研究對象。在妊娠早期行25-羥維生素D[25-（OH） D]水平檢測孕婦2839例，在妊娠晚期行25-（OH） D水平檢測孕婦1536例，妊娠早期和妊娠晚期孕婦的年齡和孕前體質量指數(shù)差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。在妊娠早期和妊娠晚期均行25-（OH） D水平檢測的孕婦985例。

納入標準：1）單胎妊娠;2）年齡>18歲;3）Vit D補充量<200IU/d。

排除標準：1）雙胎或多胎妊娠;2）已知代謝性骨疾病或有慢性疾病相關的骨骼異常（如：腎臟或肝臟疾病）;3）當前服用藥物可能干擾Vit D代謝（如：抗驚厥藥物、抗結核藥物）;4）胎兒畸形;5）腎結石;6）甲狀腺及甲狀旁腺功能異常;7）既往有高血壓、糖尿病、妊娠期糖尿病等其他內(nèi)分泌疾病。

1.2 孕期25-（OH） D的檢測

分別于妊娠10～12周建卡產(chǎn)檢時和妊娠晚期入院分娩時抽取肘靜脈血5mL，應用電化學發(fā)光法（羅氏公司E602機器及配套試劑）測定血25-（OH） D水平。并對25-（OH） D水平進行分級：<20ng/mL為25-（OH） D缺乏;20～30ng/mL為25-（OH） D不足;>30ng/mL為足量。

1.3 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)處理，計量資料以（±s）表示，用t進行檢驗;計數(shù)資料用%表示，行χ2檢驗。采用混合線性模型分析月份和妊娠時期對25-（OH） D水平的影響效應。以P<0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 一年內(nèi)同月份妊娠早期和妊娠晚期孕婦血25-（OH） D水平情況分析

在2017年4月至2018年3月一年周期內(nèi)，妊娠早期行25-（OH） D水平檢測孕婦共2839例，妊娠晚期行25-（OH） D水平檢測孕婦共1536例。在此一年的周期內(nèi)，相同月份的妊娠早期和妊娠晚期25-（OH） D水平比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P>0.05），其中夏季（7、8、9月）25-（OH） D水平明顯高于冬季（1、2、3月）25-（OH） D水平（P<0.05）。各月份25-（OH） D具體水平情況詳見表1。

在上述一年周期內(nèi)，在妊娠早期人群中，25-（OH） D總體缺乏率為65%（1841/2839），總體不足率為28%（809/2839），總體足量率為7%（189/2839）。在妊娠晚期人群中，25-（OH） D總體缺乏率為63%（974/1536），總體不足率為28%（429/1536），總體足量率為9%（133/1536）。妊娠早期和妊娠晚期25-（OH） D水平一年周期內(nèi)總體分級情況無統(tǒng)計學差異（P>0.05），若分級情況按照各個月份進行比較，這種分級差異也無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。詳見表1。

2.2 同一孕婦妊娠早期和妊娠晚期25-（OH） D水平混合線性模型分析

在2017年4月至2018年3月期間內(nèi)，共有985例孕婦同時在妊娠早期和妊娠晚期行25-（OH） D水平檢測，通過混合線性模型固定效應檢驗分析月份和孕期（妊娠早期和妊娠晚期）對25-（OH） D水平的影響，結果顯示：孕期（妊娠早期和妊娠晚期）對25-（OH） D水平無顯著影響（F=3.173，P=0.075），月份對25-（OH） D水平的影響是顯著性的（F=37.068，P=0.000）。詳見表2。

3 討論

Vit D是一種脂溶性類固醇激素，除少部分經(jīng)食物獲取外，大部分由皮下的7-脫氫膽固醇在陽光紫外線照射下轉化而成，因此光照條件對人體內(nèi)Vit D水平有著至關重要的影響。吸收入血的Vit D與Vit D結合蛋白相結合，轉運到肝臟，在25-羥化酶的作用下轉變?yōu)?5-（OH） D，然后25-（OH） D又在腎臟1α-羥化酶催化下，進一步轉化為具有很強生理活性的1，25-羥維生素D[1，25-（OH）2 D][1]。25-（OH） D是Vit D在人體內(nèi)主要儲存形式，半衰期約21d，其檢測不受進食和生理節(jié)律的影響;1，25-（OH）2 D半衰期為4～6h，雖較穩(wěn)定，但血中濃度低，僅為25-（OH） D的千分之一，同時由于測定方法難以標準化，易受外源性因素影響，檢測難度和誤差遠遠高于25-（OH） D，故在本研究中我們也使用檢測25-（OH） D水平來反映妊娠期女性Vit D的營養(yǎng)狀況[2]。

在妊娠期，礦物質代謝發(fā)生生理性變化，胎兒在宮內(nèi)生長發(fā)育大約至少需要30g鈣的積累才能滿足自身正常的骨骼發(fā)育，這種變化從孕早期開始，在孕晚期達到高峰，這部分鈣的來源依賴于母體[3]，Vit D是調節(jié)鈣磷代謝的重要激素，在此過程中起著重要的作用。此外許多研究還認為，妊娠期Vit D的缺乏、不足與妊娠期糖尿病[4]、妊娠期高血壓疾病[5]、早產(chǎn)[6]等不良妊娠結局的發(fā)生存在著一定的相關性。但在當前，孕期Vit D的缺乏和不足在全球范圍內(nèi)是一個普遍存在的問題，被研究者所公認。荷蘭一個大樣本的列隊研究中[7]，測量了7256位孕20周左右孕婦血25-（OH） D水平情況，其中有26%的孕婦25-（OH）D水平<10ng/mL，為嚴重缺乏狀況。在一個系統(tǒng)性回顧分析中[8]，即使在陽光燦爛的地中海區(qū)域，孕期Vit D缺乏發(fā)生率仍高達23%～90%，孕期Vit D不足發(fā)生率為9%～41%。而Vit D缺乏和不足在發(fā)展中國家的形勢則更為嚴峻，例如曾有報道在我國浙江地區(qū)，孕晚期Vit D缺乏和不足者竟高達88.8%[9]。在本研究中，2017年4月至2018年3月一年的周期內(nèi)，妊娠早期和妊娠晚期孕婦Vit D總體缺乏和不足率分別為93%和91%;而在光照時間和強度更少的冬季（1、2、3月），這種狀況更為驚人，妊娠早期和妊娠晚期孕婦的Vit D缺乏率近乎100%，且體內(nèi)Vit D水平更低，因此在冬季更要鼓勵孕婦戶外活動和重視Vit D的補充。

鑒于Vit D對妊娠期的重要性和妊娠人群中普遍缺乏、不足的現(xiàn)狀，故孕期補充外源性Vit D制劑成為近年來臨床工作中十分重視的內(nèi)容，但是目前對于何時補充和補充多大劑量的Vit D、以及補充Vit D有效性和安全性等方面并無確定性結論。同時在補充Vit D時，明確妊娠期Vit D在孕期的變化趨勢，為妊娠期Vit D補充的個體化選擇和劑量調整提供參考，也是臨床所關注的問題。

由于光照對人體內(nèi)Vit D水平有著至關重要的影響，而妊娠的不同時期分別處于不同的月份，使得妊娠女性在妊娠的不同時期所接受到的光照條件也不盡相同，這為研究妊娠期Vit D水平的變化帶來了困難。目前關于妊娠期Vit D水平在孕期變化的研究結果并不一致。有研究認為[10]，從妊娠早期開始，25-（OH） D水平便呈增加趨勢，孕早期25-（OH） D水平要顯著低于孕中期和孕晚期水平;Kassai等[8]研究則認為，與孕早期25-（OH） D水平相比，孕晚期可增加兩倍。國內(nèi)的Zhang等[11]研究認為血25-（OH） D水平在孕期呈不斷下降趨勢。而Ritchie等[12]研究卻認為在非孕期、孕期和哺乳期25-（OH） D水平并無明顯差異。上述研究結果不一致，可能的原因是：1）未將妊娠時期（如：妊娠早、中、晚期）所處的月份因素考慮在內(nèi)，不同月份的光照條件是不同的，如果在比較不同妊娠時期25-（OH） D水平時，僅將不同月份內(nèi)的25-（OH） D水平進行簡單的均值比較，必然會導致研究結果的不一致;2）未對同一孕婦整個孕期的Vit D變化情況進行分析，由于每個孕婦的基礎（孕前）Vit D水平、飲食和戶外活動等生活習慣均有不同，若不對同一孕婦整個孕期的Vit D水平進行縱向分析，也會影響對孕期維生素D水平變化的判斷。

在本研究中，為克服上述問題，筆者先對一年周期內(nèi)相同月份內(nèi)妊娠早期和妊娠晚期不同人群的25-（OH） D水平進行橫向比較，發(fā)現(xiàn)在相同月份內(nèi)，妊娠早期和妊娠晚期不同人群的25-（OH）D水平和分級情況并無差異，同普遍的研究一樣，光照條件好的月份25-（OH） D水平明顯較高，這初步說明妊娠期Vit D水平在妊娠早期和妊娠晚期并無明顯變化，月份是妊娠期Vit D水平的影響因素。上一部分的研究，針對的是不同人群25-（OH） D水平情況，為了排除不同人群基礎Vit D水平和生活習慣的差異，并為了進一步確定月份和妊娠時期對妊娠期Vit D水平的影響效應，筆者選取了985例在妊娠早期和妊娠晚期同時行25-（OH） D檢測的孕婦，這些孕婦25-（OH） D的特點為同一個體在妊娠不同時期（妊娠早期和妊娠晚期）縱向地重復測量數(shù)據(jù)，從而將同一個體孕期的25-（OH） D變化納入研究。通過混合線性模型固定效應檢驗分析得出，妊娠時期（妊娠早期和妊娠晚期）對25-（OH） D水平并無顯著影響效應（F=3.173，P=0.075），而月份對妊娠期25-（OH） D水平有著顯著的影響效應（F=37.068，P=0.000），這也說明妊娠時期對孕期25-（OH） D水平并無影響，孕期25-（OH） D水平的變化主要原因是月份的改變，從而進一步證實了上一部分的研究結果。

綜上所述，通過本研究發(fā)現(xiàn)，在整個妊娠過程中，妊娠期Vit D水平在妊娠早期和妊娠晚期并無顯著變化，對妊娠期Vit D水平產(chǎn)生重要影響的是月份（光照條件），因此應該鼓勵妊娠女性在妊娠期間多參加戶外活動，降低Vit D缺乏和不足的概率;在進行Vit D補充時，可根據(jù)月份調整Vit D的劑量。

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