監(jiān)測血清TGF-β1、VEGF及IL-6水平在診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用

孫斌，劉舉珍，蔡鐵鐵，紅華，劉倩，趙杰

(內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院，內(nèi)蒙古自治區(qū) 呼和浩特)

0 引言

前列腺癌是中老年男性患者較為常見的惡性腫瘤，其發(fā)病率在我國呈逐年上升趨勢，前列腺癌患者初診的臨床分期相對較晚，預(yù)后相對較差，而對高危人群進行篩查、早期診斷和治療是提高前列腺癌患者總體生存率的手段[1]。血清PSA是目前臨床常規(guī)用于診斷和評價前列腺癌的指標(biāo)，然而根據(jù)部分研究報道[2,3]，有一部分血清PSA水平較低的前列腺癌患者仍會發(fā)生腫瘤的骨轉(zhuǎn)移。因此，能否找到血清PSA以外的較為敏感的相關(guān)血清學(xué)指標(biāo)是早期診治前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的重要內(nèi)容。而根據(jù)以往的相關(guān)研究結(jié)果，TGF-β1、IL-6、VEGF等細胞因子與惡性腫瘤的增殖、生長等生物學(xué)行為有著密切的相關(guān)性[4,5]，本次研究監(jiān)測血清TGF-β1、VEGF及IL-6水平在診斷前列腺癌骨轉(zhuǎn)移中的應(yīng)用。

1 資料和方法

1.1 研究對象

2016年12月至2017年12月期間在我院就診，經(jīng)病理確診為前列腺癌的老年男性患者，其中骨轉(zhuǎn)移32例，年齡59～88歲，平均(75.33±7.00)歲，無骨轉(zhuǎn)移組患者共31例，年齡62～87歲，平均(74.22±8.11)歲。清晨空腹采靜脈血4mL，血清分離并于-70.0℃保存，并進行血清細胞因子的測定。

1.2 儀器及檢查方法

SPECT/CT全身骨斷層顯像采用美國通用電氣醫(yī)療(GE)公司的Discovery NM/CT670型SPECT/CT儀，配低能高分辨率準(zhǔn)直器，能峰140KeV，矩陣256×1024，窗寬20%，掃描速度20.0cm/min。靜脈注射骨顯像劑亞99mTc-甲基二膦酸鹽(99mTc-MDP)，劑 量 約 為740MBq～1110MBq(20～30mCi)。靜 脈 注 入顯像劑，要求患者大量飲水(約1000mL左右)，2～3小時后進行檢查。患者檢查時取仰臥位，同時采集前、后位圖像。

由2-3位副高級別以上的核醫(yī)學(xué)科醫(yī)師對圖像進行判定，觀察患者全身骨骼圖像是否存在異常的放射性濃聚影或缺損區(qū)。對于陽性病灶，讀片醫(yī)師根據(jù)患者的癥狀、主訴、實驗室化驗結(jié)果及其他影像學(xué)檢查結(jié)果判斷其是否存在骨轉(zhuǎn)移。

1.3 試劑

血清檢測測定方法按照試劑盒說明書操作。血清TGF-β的檢測試劑盒采用美國DRG Diagnostics公司生產(chǎn)的TGF-β1 ELISA檢測試劑盒，血清VEGF的檢測試劑盒采用日本IBL公司生產(chǎn)的Human VEGF Assay Kit，血清IL-6的檢測試劑盒采用美國RayBio公司生產(chǎn)的Human IL-6 ELISA。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

所有統(tǒng)計資料利用SPSS 23統(tǒng)計學(xué)軟件進行處理。對于骨轉(zhuǎn)移組與無骨轉(zhuǎn)移組之間的血清TGF-β1、VEGF、IL-6等指標(biāo)間的差異性，采用Mann-Whitney U秩和檢驗；各項指標(biāo)與是否轉(zhuǎn)移之間的相關(guān)分析采用Spearman秩相關(guān)分析，以P≤0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。統(tǒng)計資料采用中位數(shù)(四分位數(shù)間距)表示，繪制ROC曲線，獲得最佳診斷界值點。以上指標(biāo)均在P＜0.05時有意義。

2 結(jié)果

前列腺骨轉(zhuǎn)移癌患者與無骨轉(zhuǎn)移族患者血清TGF-β1、VEGF及IL-6水平如表1所示，前列腺骨轉(zhuǎn)移癌患者血清TGF-β1、VEGF及IL-6水平高于無骨轉(zhuǎn)移組，結(jié)果具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。

表1 前列腺癌骨轉(zhuǎn)移患者和無骨轉(zhuǎn)移組患者血清細胞因子水平比較

圖1 TGF-β1預(yù)測前列腺癌骨轉(zhuǎn)移陽性結(jié)果的ROC曲線

骨轉(zhuǎn)移患者與未轉(zhuǎn)移患者間的血清TGF-β1間存在 顯 著 差 異(Z=2.283，P=0.022)，TGF-β1的ROC曲線的AUC為0.667(95%CI：0.53～0.80)約登指數(shù)最大值為0.369，此時對應(yīng)的診斷最佳界值點為52.44ng/mL(圖1)。

圖2 IL-6預(yù)測前列腺癌骨轉(zhuǎn)移陽性結(jié)果的ROC曲線

骨轉(zhuǎn)移患者與未轉(zhuǎn)移患者間的血清VEGF間存在顯著差異(Z=2.118，P=0.034)，VEGF的ROC曲線的AUC為0.674 (95% CI：0.53～0.82)約登指數(shù)最大值為0.355，此時對應(yīng)的診斷最佳界值點為9.52pmol/mL(圖2)。

圖3 IL-6預(yù)測前列腺癌骨轉(zhuǎn)移陽性結(jié)果的ROC曲線

骨轉(zhuǎn)移患者與未轉(zhuǎn)移患者間的血清IL-6間存在顯著差異(Z=2.067，P=0.039)，IL-6的ROC曲線的AUC為0.678(95%CI：0.52～0.83)約登指數(shù)最大值為0.303，此時對應(yīng)的診斷最佳界值點為20.8 pg/mL(圖2)。

3 討論

惡性腫瘤的遠處轉(zhuǎn)移是一種復(fù)雜的生物學(xué)行為，其可能與多種細胞因子的相關(guān)調(diào)節(jié)、作用有關(guān)[6]。轉(zhuǎn)化生長因子-β(Transforming Growth Factor-β，TGF-β)具有調(diào)節(jié)細胞生長及分化的作用，而一些研究表明，腫瘤細胞高表達的TGF-β可以提高腫瘤的侵襲性，并以此促進腫瘤的生長[7]。TGF-β作為一類多功能生長因子，根據(jù)目前的研究，其可能參與到多種細胞生命活動中，參與包括骨組織的生成等多種生命活動中[8]，還可以促使微血管過度增生。一些學(xué)者認(rèn)為，TGF-β與腫瘤細胞的異常增殖活動及遠處轉(zhuǎn)移存在著一定的聯(lián)系[9,10]。本次研究中，骨轉(zhuǎn)移組患者與無骨轉(zhuǎn)移組患者血清TGF水平存在差異(P＜0.05)。而當(dāng)患者血清TGF-β水平大于52.44ng/mL時，其對于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移具有最佳診斷效能(P＜0.05)。

前列腺癌的發(fā)生和進展受雄激素受體和新生血管形成(即血管生成)的控制，而新生血管促進轉(zhuǎn)移性前列腺癌的生長[11]。血管內(nèi)皮生長因子(Vascular Endothelial Growth Factor ，VEGF)是一種廣泛存在于人體組織內(nèi)細胞因子，能夠通過與相應(yīng)受體進行特異性的結(jié)合，促進內(nèi)皮細胞增生，為血管的生成提供有利的條件，而惡性腫瘤的患者相對于非腫瘤患者其血清中VEGF含量可以升高[12]。而惡性腫瘤轉(zhuǎn)移灶的生長、對周圍組織的浸潤與侵犯都離不開微血管的生成，而其血管通透性通常也會發(fā)生變化[13]。此外，高水平的VEGF會促進病灶微血管的生成與重建功能，對于前列腺癌患者，高水平的VEGF與前列腺癌的骨轉(zhuǎn)移的發(fā)生與進展可能存在一定的聯(lián)系[14]。。前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者與無骨轉(zhuǎn)移組的患者血清VEGF水平存在差異(P＜0.05)；而當(dāng)前列腺癌患者患者血清VEGF水平大于9.52pmol/mL時，其對于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移具有最佳診斷效能(P＜0.05)。

白細胞介素-6(Interleukin-6，IL-6)在人體各組織內(nèi)參與多種免疫調(diào)節(jié)，同時也被認(rèn)為與部分惡性腫瘤的生長、侵襲存在一定聯(lián)系[15]，而前列腺惡性腫瘤的發(fā)生與轉(zhuǎn)移，可能與IL-6的調(diào)節(jié)作用有一定的關(guān)系。有學(xué)者認(rèn)為由于IL-6能夠誘導(dǎo)BMMC以及成骨細胞生成RANKL(破骨分化因子)，導(dǎo)致骨組織發(fā)生骨質(zhì)破壞。本次研究中，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者與無骨轉(zhuǎn)移組的患者血清IL-6水平存在差異(P＜0.05)，而當(dāng)患者血清IL-6水平大于20.80 pg/mL時，其對于前列腺癌骨轉(zhuǎn)移具有最佳診斷效能(P＜0.05)。

本次研究的結(jié)果表明，前列腺癌骨轉(zhuǎn)移的患者與無骨轉(zhuǎn)移組的患者血清中TGF-β1、VEGF及IL-6存在差異，通過對前列腺癌患者血清的TGF-β1、VEGF及IL-6的水平進行監(jiān)測，對前列癌骨轉(zhuǎn)移的診斷具有一定意義。