復方倍他米松聯合半導體激光治療對糜爛型口腔扁平苔蘚療效以及念珠菌感染的影響

王賽男，任 皓，李 新，居云夢，孔凡芝，盧恕來

(1.青島大學 口腔醫學院，山東 青島 266003；2.濱州市人民醫院 口腔科，山東 濱州 256600；3.青島市市立醫院 口腔醫學中心，山東 青島 266011)

口腔扁平苔蘚(oral lichen planus，OLP)是一種口腔黏膜科常見的T細胞介導的慢性非感染性炎性疾病[1]，患病率為0.1%～4%，僅次于復發性阿弗他潰瘍，占口腔黏膜斑紋類疾病的15%～23%，且男女均可發病，但較好發于中年女性，病損常見于雙側頰黏膜、舌腹及舌背等部位。根據臨床表現OLP被分為糜爛型OLP、萎縮型OLP及網紋型OLP。其中糜爛型口腔扁平苔蘚(erosive oral lichen planus, EOLP)臨床癥狀最為嚴重，患者常自覺疼痛難忍、進食刺激性食物加重，影響患者正常的生活，如果長時間不愈合有癌變傾向，所以尋找一種有效的治療方法一直是臨床的研究熱點。

1 材料與方法

1.1 病例及分組

選取2018年3月至2019年4月在青島市市立醫院口腔黏膜病科就診的90例EOLP初診患者，其中男性 40例，女性 50例，年齡27～75歲。糜爛病損主要位于頰、舌、牙齦等部位，臨床表現和病理表現均符合糜爛型、萎縮型OLP療效評價試行標準[2]。病例排除標準：1)口腔中有其他口腔黏膜病變或病損；2)1個月內使用過抗生素或者近3個月內口服免疫抑制藥物；3)糜爛面積≥5(mm×mm)或口腔內多個部位發病；4)銀汞合金充填物或者某些藥物引起的口腔黏膜苔蘚樣病變；5)近半年吸煙者(>5支/d)或者酗酒者(>100 mL/d)；6)準備懷孕、妊娠期及哺乳期婦女；7)無法定期復診或者不遵醫囑者。本研究已通過青島市市立醫院醫學倫理委員會審批(審批編號：2018臨審字第024號)，90例患者均簽署知情同意書。

將90例患者采用隨機的方法分為A、B、C 3組，每組30例，A組治療方式為：1 mL復方倍他米松(compound betamethasone)和1 mL利多卡因混合后注射于病損處黏膜下；B組治療方式為：半導體激光(semiconductor laser)局部點狀“Z”形照射治療；C組患者治療方式為：A+B混合治療。3組患者的一般情況及病程差異無統計學意義(表1)。

表1 3組患者一般情況及病程比較

1.2 治療方法

在治療前1周進行超聲波潔治治療，去除菌斑、牙石等局部刺激因素。A組局部注射復方倍他米松混懸液1 mL(1 mL，杭州默沙東制藥有限公司，國藥準字J20140160)和1 mL鹽酸利多卡因注射液(20 g/L，山東華魯制藥有限公司，國藥準字H37022147)，混勻后緩慢注射到病損基底部黏膜下，注射量0.2 mL/cm2，2周/1次，連續治療4周。B組采用半導體激光局部照射，儀器采用半導體激光治療儀(意大利斯美Doctor smile LA5D01001.1)，治療時間:6 min/次;每次治療分3次照射，功率為1 W，時間設置為60 s/次，激光頭部距離病損表面3 mm，點狀緩慢移動照射，1次照射后間隔20 s再進行第2次照射。治療為3次/周，持續時間4周；C組局部注射復方倍他米松治療方法同A組，同時局部激光治療方法同B組，連續治療4周。

1.3 臨床療效評定

90例患者治療前、治療后2、4周均由青島市市立醫院口腔黏膜病科資深醫師參照糜爛型、萎縮型OLP療效評價試行標準進行療效評定[2]。

1.3.1 病損面積：用標準測量尺測量糜爛病損長度和寬度。測量方法為：病損最大直徑為長度,測量與最大直徑相垂直的最寬處的數值為寬度,二者相乘即為面積。多處病損面積應分別測量后計算總和。

1.3.2 疼痛程度評分：采用視覺模擬評分法(Visual Analogue Scale，VAS)用于疼痛的評估。把一條長為10 cm 標準測量尺平均分為10等分，0 代表無疼痛，10 代表不能忍受的劇痛，由患者自行評估疼痛程度后標出。VAS評分：無疼痛為0分；輕度疼痛為1～3 分；中度疼痛為4～6分；重度疼痛為7～10分。

1.3.3 癥狀體征評分：0分表示口腔黏膜正常，沒有任何損傷；1分表示輕微白色條紋，沒有充血、萎縮及糜爛；2分表示充血或萎縮面伴白色條紋<1(cm× cm)；3分表示充血腫脹或萎縮面伴白色條紋>1(cm×cm)；4分表示糜爛面伴白色條紋<1(cm×cm)；5分表示口腔黏膜糜爛面伴白色條紋>1(cm×cm)。

1.4 實驗室檢測

1.4.1 念珠菌(Candida)培養及菌種鑒定：分別取治療前和治療4周后患者的唾液，3 000 r/min離心10 min，上清液用于檢測IL-17、IL-38，沉淀用沙堡培養基及念珠菌顯色培養基測定白色念珠菌(Candidaalbicans,C.albicans,CA)檢出率，鑒定各組中念珠菌菌種。

1.4.2 IL-17、IL-38的檢測：用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測A、B、C 3組治療前后唾液中IL-17、IL-38水平。

1.5 統計學分析

應用SPSS22.0 軟件對臨床數據進行統計學分析，計數資料以百分率(%)表示，兩組之間比較采用χ2檢驗；計量資料比較采用t檢驗,檢驗水準α=0.05。Graphpad5對計量資料IL-17、IL-38組間、組內比較采用LSD-t檢驗。

2 結果

2.1 治療效果

2.1.1 病損面積：3組患者在治療前病損面積比較，其差異無統計學意義。與治療前病損面積相比，3組患者治療后病損面積均減小(P<0.05)。與治療后A、B 組相比，C組病損面積顯著減小(P<0.05)；與治療后 B組相比，A組病損面積明顯減小(P<0.05)(表2)。

表2 各組治療前后病損面積比較

*P<0.05 compared with before treatment；#P<0.05 compared with group B；▲P<0.05 compared with group A.

2.1.2 疼痛程度評分：3組治療前疼痛程度評分無差異無統計學意義。與治療前相比，3組患者治療4周后評分降低(P<0.05)。與A、B組相比，C組治療4周后疼痛程度明顯下降(P<0.05)；與A組治療4周后相比，B組疼痛程度評分均下降(P<0.05)(表3)。

表3 各組治療前后疼痛程度比較

*P<0.05 compared with before treatment；#P<0.05 compared with group A；▲P<0.05 compared with group B.

2.1.3 癥狀體征評分：3組治療前癥狀體征評分差異無統計學意義。與治療前相比，治療后3組患者評分均降低(P<0.05)。與A、B組治療4周后相比，C組癥狀體征評分顯著下降(P<0.05)；與B 組治療4周后相比，A 組癥狀體征評分下降(P<0.05)(表4)。

表4 各組治療前后癥狀體征評分比較

*P<0.05 compared with before treatment；#P<0.05 compared with group B；▲P<0.05 compared with group A.

2.2 實驗室結果

2.2.1 白色念珠菌的檢出率：3組患者治療前白色念珠菌的檢出率無差異。與治療前相比，B、C組治療后白色念珠菌的檢出率下降(P<0.05)；治療后B、C組之間無差異；與A組相比，B、C組治療后患者白色念珠菌檢出率下降(P<0.05)。念珠菌包括包括白色念珠菌(C.albicans)、克柔念珠菌(C.clonalis)、光滑念珠菌(C.smooth)、熱帶念珠菌(C.tropical)(表5)。

2.2.2 IL-17治療前后水平：3組患者治療前IL-17水平差異無統計學意義，治療后3組的IL-17水平均較治療前下降(P<0.05)；與A、B組相比，C組IL-17水平均顯著下降(P<0.05)(圖1)。

2.2.3 IL-38治療前后水平：3組患者治療前IL-38水平差異無統計學意義，治療后3組的IL-38水平均較治療前上升(P<0.05)；A、B組治療后IL-38水平差異無統計學意義; 與A、B組相比，C組治療后IL-38水平顯著上升(P<0.05)(圖2)。

3 討論

OLP的臨床表現與口腔念珠菌病具有一定的相似性，白色念珠菌是EOLP的易感因素，可加重EOLP病情。健康人患白色念珠菌感染的比率為26.7%，而OLP患者患病率為46.9%[3]。抗真菌治療對部分OLP 患者有效，因此推測白色念珠菌與OLP的發病有關系。有研究證實OLP與細胞因子的基因多態性及白色念珠菌感染相關，白色念珠菌是口腔扁平苔蘚的內源性病原體，可導致OLP的發生[4-5]。OLP還具有一定的自身免疫病特點，T淋巴細胞介導是OLP 發病的關鍵環節[6]。EOLP病變組織內可見大量激活的T淋巴細胞浸潤[7]。IL-17是主要由Th-17細胞產生的一種促炎性細胞因子， 能廣泛誘導多種組織和細胞產生趨炎性因子、趨化因子和金屬蛋白酶，并導致中性粒細胞向炎性反應中心浸潤[8-9]，也是T細胞誘導的炎性反應的早期啟動因子，通過促進釋放前炎性細胞因子來加重炎性反應。IL-38是一種抑炎性因子，能抑制IL-17的產生。IL-38還可抑制念珠菌誘導的IL-17和IL-22的產生，從而對白色念珠菌產生殺滅作用。IL-17、IL-38與自身免疫疾病OLP有相關性，可以作為OLP的特異性指標[10-11]。

表5 念珠菌的檢出率

*P<0.05 compared with before treatment；#P<0.05 compared with group A after treatment；▲P<0.001 compared with group B after treatment

*P<0.01 compared with before treatment；#P<0.05 compared with group A after treatment；▲P<0.05 compared with group B after treatment

因OLP具體病因尚未明確，目前藥物(腎上腺皮質激素、免疫藥物等)治療是OLP的常用治療方法，但使用藥物不良反應較大，如菌群失調、某些藥物不能長期使用[12]。近年來隨著激光技術在臨床上的廣泛應用，激光也逐漸應用于扁平苔蘚的治療[13-14]。復方倍他米松是一種激素類藥物，其抗炎作用強，起效迅速，藥效長，是治療OLP的新型藥物。但激素治療可導致菌群失調，增加白色念珠菌感染的患病率，所以需要一種方法來彌補激素治療所帶來的不良反應。半導體激光是一種低能量激光，能抑制白色念珠菌的生長繁殖[15]，改善組織血液循環減輕水腫，能快速減輕疼痛，輔助加速病損愈合。

Nd-YAG(neodymium-doped yttrium aluminium garnet)激光治療后，患者念珠菌檢出率及毒力降低[16]。有研究報道低水平激光可以降低炎性反應，減輕臨床癥狀[17]。在本實驗中治療后C組病損面積、疼痛程度評分、癥狀體征評分均小于A 組與B 組；B、C組念珠菌的檢出率明顯降低；與A 組、B 組相比，C組治療后IL-17水平明顯降低，IL-38水平明顯升高，與之前報道結果相一致。由此可推測聯合治療可能是抑制了促炎因子的釋放、白色念珠菌的增殖，并且促進抗炎因子生成，提高了EOLP治療的療效。

綜上所述，復方倍他米松聯合半導體激光治療EOLP取得了良好的短期臨床效果，長期效果有待進一步的研究。因二者聯合應用較少見，因此本研究為其指導EOLP治療提供了理論基礎，對臨床治療工作具有一定的借鑒意義。