加味五苓散對陽虛血瘀型射血分數保留心力衰竭的影響

翁惠珍， 趙華云， 彭毅， 羅智敏， 黃嘉文

（1.廣州中醫藥大學附屬佛山中醫院心內科，廣東佛山 528000；2.廣州中醫藥大學，廣東廣州 510405）

射血分數保留型心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction，HFpEF）屬心功能衰竭的一種特殊類型，是由于各種類型心血管事件累積損傷心肌，持續存在病理改變引起心室舒張受損伴收縮力輕微下降，左室射血分數（LVEF）趨向正常，出現肺水腫及機體缺氧能量供應不足等為表現的臨床綜合征[1]。HFpEF患者在心力衰竭住院患者比重中約占半數以上，并與死亡率及發病率顯著相關[2]。中華醫學會在2018年心衰指南[3]中明確了神經內分泌系統過度激活在射血分數降低型心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）中的地位，阻斷腎素—血管緊張素—醛固酮系統（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）及交感神經系統在降低心血管終點事件及改善預后方面顯示了較高治療價值，但對于HFpEF患者的預后試驗結果欠理想。HFpEF與HFrEF相比，在病理發生機制方面存在差異性，但相關研究尚未有定論。針對病理機制環節干預HFpEF預后的治療手段尚缺乏有力的依據支持，防治策略主要圍繞危險因素控制及癥狀緩解。中醫治療HFpEF的方藥組成多種多樣，但均具有多靶點干預疾病發展和逆轉其病理改變的作用，在HFpEF治療中具有獨特優勢，能綜合治療并有效改善患者的臨床癥狀。基于此，本研究采用隨機對照試驗方法，觀察加味五苓散治療陽虛血瘀型HFpEF的臨床療效，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2016年9月～2018年9月廣州中醫藥大學附屬佛山中醫院心內科收治的西醫診斷為HFpEF，中醫辨證為陽虛血瘀證的住院患者，共80例。采用隨機數字表將患者隨機分為試驗組和對照組，每組各40例。

1.2病例選擇標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照2014年我國發布的《中國心力衰竭診斷和治療指南》[4]中HFpEF的診斷標準。

1.2.2 中醫診斷標準 參照《慢性心力衰竭中西醫結合診療專家共識》[5]中關于陽虛血瘀證的辨證標準。

1.3納入標準①符合上述中西醫診斷標準；②年齡在35～75歲；③心功能為Ⅱ～Ⅲ級（NYHA分級）；④根據2位副主任醫師共同評定符合中醫陽虛血瘀證型，中醫證候總積分≥3分；⑤知情并接受本臨床觀察的患者。

1.4排除標準①心功能不全急性加重、冠狀動脈痙攣或栓塞、心肌炎、水電解質失衡的患者；②合并有嚴重原發病（如呼吸衰竭、肝腎功能不全等）且難以糾正的患者；③有未控制的內分泌系統、神經系統疾病，或惡性腫瘤患者；④妊娠期或哺乳期婦女；⑤依從性差，未按規定接受治療，或自行加用其他有治療作用的藥物，從而影響療效判定的患者。

1.5治療方案

1.5.1 對照組 依據西醫指南給予規范的抗HFpEF治療，包括：①利尿劑依據患者水鈉潴溜程度、24 h出入量及體質量變化調整，并可根據病情加重程度由口服改為靜推；②血管緊張素轉化酶抑制劑（ACEI）及β-受體阻滯劑調整和控制血壓；③2型糖尿病患者給予調控血糖、冠心病患者給予抗血小板、調脂等針對基礎病的治療。8周為1個療程。

1.5.2 試驗組 在抗HFpEF治療基礎上給予加味五苓散治療。（1）抗HFpEF治療：與對照組相同。（2）中藥治療。藥物組成：白術15 g，澤瀉15 g，豬苓15 g，丹參15 g，茯苓30 g，桂枝10 g，黃芪20 g，桃仁10 g。每日1劑，濃煎至200 mL/袋（中藥煎劑由廣州中醫藥大學附屬佛山中醫院中藥房統一煎煮），每天服用1次，每次1袋，8周為1個療程。

1.6觀察指標分別于治療前及治療8周后檢測以下指標：①中醫證候積分：參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]，根據咳喘、身倦乏力或少氣懶言等心衰主癥的嚴重程度分無、輕、中、重4級，分別計0、1、2、3分。②心臟超聲心動圖測量舒張早期的二尖瓣口血流峰值速度與二尖瓣環峰值速度比值（E/e）：指南中建議E/e比值＞15時，左室充盈壓升高，有力論證患者存在舒張性心力衰竭；當E/e比值＜8時，充分說明左室充盈壓無異常，無法診斷舒張性心力衰竭；E/e比值處于8～15之間時，則建議進一步檢查。③血清腦鈉肽（BNP）水平：由本院檢驗科統一檢測。④6 min步行距離（6MWD）。

1.7療效判定標準參照《中藥新藥臨床研究指導原則》[6]。顯效：無明顯心衰癥狀，心功能提高＞2級者；有效：1級＜心功能提高＜2級者；無效：心功能無改善者；惡化：心功能惡化或因急性心衰加重而退出研究者。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總病例數×100%。

1.8統計方法應用SPSS22.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料以均數±標準差（±s）表示，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料以率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組HFpEF患者基線資料比較對照組40例患者中，男24例，女16例；年齡50～75歲，平均年齡為（56.56±5.09）歲；平均心衰病程為（3.98±1.04）年；心功能Ⅱ級25例，心功能Ⅲ級15例。試驗組40例患者中，男22例，女18例；年齡53～75歲，平均年齡為（57.64±4.26）歲；平均心衰病程為（3.81±1.34）年；心功能Ⅱ級24例，心功能Ⅲ級16例。2組患者的性別、年齡、心衰病程、心功能分級等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組HFpEF患者臨床療效比較表1結果顯示：治療8周后，試驗組的總有效率為95.0%（38/40），對照組為85.0%（34/40），組間比較，試驗組的療效優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組HFp EF患者臨床療效比較Table 1 Comparison of clinical efficacy for HFpEF patients after treatment between the two groups [n/例（p/%）]

2.3 2組HFpEF患者治療前后中醫證候積分比較表2結果顯示：治療前，2組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的中醫證候積分均較治療前明顯改善（P＜0.05），且試驗組對中醫證候積分的改善作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組HFp EF患者治療前后中醫證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in HFp EF patients between the two groups before and after treatment （±s，s/分）

表2 2組HFp EF患者治療前后中醫證候積分比較Table 2 Comparison of TCM syndrome scores in HFp EF patients between the two groups before and after treatment （±s，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后7.65± 1.55①②10.05±1.42①組別試驗組對照組N/例40 40治療前16.98±1.38 16.81±1.43

2.4 2組HFpEF患者治療前后BNP、6MWD、E/e比較表3結果顯示：治療前，2組患者BNP、6MWD、E/e比值比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者6MWD、BNP、E/e比值均較治療前明顯改善（P＜0.05），且試驗組對6MWD、BNP、E/e比值等指標的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。

表3 2組HFp EF患者治療前后BNP、6MWD、E/e比值比較Table 3 Comparison of serum BNP level，6MWD and E/e in HFpEF patients between the two groups before and after treatment （±s）

表3 2組HFp EF患者治療前后BNP、6MWD、E/e比值比較Table 3 Comparison of serum BNP level，6MWD and E/e in HFpEF patients between the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

組別試驗組對照組E/e比值17.01±1.71 10.30± 0.82①②16.91±1.61 12.00±1.02①N/例40 40 40 40時間治療前治療后治療前治療后6MWD（l/m）309.95±18.49 482.10± 9.97①②312.78±17.98 420.06±22.07①BNP[ρ/（pg·mL-1）]356.69±60.15 69.77± 4.82①②355.98±59.43 87.67±8.04①

3 討論

射血分數保留型心力衰竭（HFpEF）是糖尿病心肌病、高血壓性心臟病、房顫等心血管事件累積所引起的心臟循環障礙癥候群，在老年人及女性人群中常見。HFpEF占心衰患者比例接近半數，且有逐年攀升的態勢[7]。既往研究對舒張性心力衰竭（diastolic heart failure，DHF）的認識存在局限，新觀點認為DHF并非單純以充盈受損為特異性表現，還同時合并泵功能障礙，HFpEF的命名以LVEF作為界線模糊了心臟收縮及舒張功能異常的絕對劃分[8]。

HFpEF的發病關鍵仍在于舒張功能障礙，表現為舒張早期左室壁主動松弛（左室抽吸泵功能）受損和舒張晚期被動順應性異常。HFpEF患者肺水腫是心室舒張晚期被動順應性降低及心肌僵硬度增加的直接結果，其中心肌硬度高無法充分接受靜脈回流，而舒張晚期升高的充盈壓引起肺部負荷，并導致呼吸困難[9]。膠原蛋白總量、Ⅰ型膠原蛋白的豐富度和膠原橋接程度等機制決定細胞外基質的纖維化程度，對心室被動順應性造成影響[10]。因此，抗心肌纖維化是逆轉HFpEF患者舒張功能惡化的關鍵。

BNP是因心肌受損傷和機械拉伸時心室肌細胞分泌的負反饋調節激素，心力衰竭病理生理系統被激活時誘導BNP表達，制衡過度應激反應。因此，BNP水平是心衰嚴重程度的標志[11]。Watanabe S等[12]研究發現DHF患者在經過利尿劑及RAAS系統拮抗劑等藥物治療后，穩態下血漿BNP的較高表達可能反映進行性左室纖維化存在。Tsuruda T等[13]報道BNP亦產生于心臟成纖維細胞，并通過cGMP/PKG途徑抑制膠原合成而起到抗纖維化作用。心室中BNP高表達區域與纖維化區域相關，提示纖維化過程與局部BNP的產生密切相關[14]。E/e比值＞15是診斷舒張功能障礙的有力依據，E/e同時亦作為HFpEF患者心室重構程度、療效評價的靈敏指標[15]。6 min步行距離（6MWD）受運動時最高心泵出量、肌肉利用氧氣的潛力及通氣能力影響，其能簡易量化HFpEF基線心輸出量、肺阻力等相關的心肺循環儲備[16]。

HFpEF及HFrEF為西醫學提法，中醫學未以LVEF的區段進行心衰類型劃分，亦無心衰病名，HFpEF辨治可從“三焦”的論述中得到啟發[17]。《難經·三十六難》曰：“三焦者，原氣之別使也，主通行諸氣，經歷五臟六腑”。三焦不僅為水液代謝樞紐，其貫通五臟六腑，亦是運行氣血津液和排泄糟粕通路，為氣機之總司[18]。三焦之功能涵蓋全身臟腑功能，心衰的三焦論治從心、肺、脾、腎等臟腑辨證。心為五臟中君主之官，心衰以心氣或心陽虛衰，氣血運行無力，痰濁、水飲、瘀血病理產物內生壅滯三焦，滯于上焦，則心胸滿悶，喘促難臥；阻于中焦，則腹滿納差；留郁下焦，則小便不利、足跗腫脹、按之如泥[19]。其三焦癥候表現與HFpEF的心臟循環障礙癥候群相同，三焦辨證體現了中醫整體觀念與西醫對心衰綜合征理解的相似性。心衰病機乃本虛標實，當以三焦辨治，溫心陽、補心氣，使血行瘀散，水飲痰濕得以溫化，從而發揮協調臟腑、疏利三焦的功效。加味五苓散之基礎方五苓散載自《傷寒論》，具有溫陽化氣、利水滲濕之效，功擅“三焦并治”，能溫化上焦，運化中焦，通調下焦[20]。加味五苓散中黃芪、白術、茯苓助脾化濕；澤瀉、豬苓直利腎與膀胱之水濕，予病邪以通路。佐以桂枝振奮心陽，使氣化水蒸；丹參、桃仁加強散瘀通絡。現代藥理研究表明，白術提取的白術內脂Ⅰ通過影響轉化生長因子β1（TGF-β1）信號通路傳遞，控制心腎組織α-平滑肌肌動蛋白（α-SMA）表達，減少膠原蛋白Ⅰ生成，阻止纖維化發展[21]。茯苓素能與醛固酮爭奪心血管內皮中醛固酮受體，減弱醛固酮效應[22]。黃芪多糖通過干擾TLR4/NF-KB的轉運而實現對腫瘤壞死因子-α（TNF-α）的抑制作用，最終抑制心室肥厚[23]。成纖維細胞激活一定程度受半乳糖凝集素3的誘導，丹參酮IIA通過對半乳糖凝集素3的抑制發揮下游環節膠原纖維生成減少[24]。江宏等[25]對50只自發性高血壓大鼠進行藥物分組干預，發現五苓散高劑量組對腎素—血管緊張素—醛固酮系統（RAAS）遏制更顯著，五苓散能降低血清中血管緊張素Ⅱ、醛固酮及心肌組織中AT1 mRNA表達，并上調心肌組織ACE2 mRNA表達，從而發揮降壓及抗心室重構功效。五苓散屬溫陽利水方藥，既往研究中多廣泛運用于慢性收縮性心力衰竭治療，但對HFpEF的治療鮮有報道。臨床觀察中發現，治療HFrEF有效的益氣溫陽利水方劑或中成藥，如芪藶強心膠囊[26]、參附強心湯[27]等，在HFpEF治療中亦作用顯著。魏穎[28]運用參附救心湯干預分別以泵功能障礙和充盈受損為表現的兩種類型心力衰竭，研究結果提示，溫陽利水法在改善兩種不同類型心衰的中醫證候積分、心功能分級、Lee氏心衰評分及BNP水平方面，療效無顯著性差異（P＞0.05）。基于中醫辨證論治理論“異病同治”指導心衰治療，著眼于證型辨證，而非拘泥于某一類型疾病，對于提高臨床療效具有一定的指導意義。

本研究結果顯示，治療8周后，試驗組的療效明顯優于對照組（P＜0.05），且試驗組的6MWD及中醫證候積分等主觀衡量指標的改善程度均明顯優于對照組，BNP的表達水平及評估形態學指標E/e比值均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05），表明了加味五苓散在治療陽虛血瘀型HFpEF患者方面具有較高的應用價值，值得臨床進一步推廣應用。

綜上所述，HFpEF的治療以改善舒張功能不全及病因控制為其目標。加味五苓散藥物組成精簡，作用靶點多，可通過抗心肌纖維化的機制而改善HFpEF患者運動耐量及提高舒張功能。