去勢抵抗性前列腺癌患者的中醫證型分布及其早期進展原因的多因素分析

陳熾煒， 林曼迪， 劉昊， 王志剛， 方藝蓉， 王峻， 陳銘（崔學教）

（1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院一外科，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405）

前列腺癌經過中位時間為18～24個月的內分泌治療后，大多數患者會進入去勢抵抗階段，即變成去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）[1]。雖然絕大多數患者會進入CRPC，但在相同內分泌治療前提下進入的時間卻有先后的差異。因此，急需找到相關臨床指標作為危險因素或者保護因素，及時加以預防，盡量延長患者從確診到進入CRPC的時間。本研究通過探討中醫證型、確診前列腺癌時患者的年齡、總前列腺癌特異性抗原（tPSA）、治療后tPSA最低值（tPSA nadir）、到達tPSA最低值時間（timeto tPSA nadir，TTN）、前列腺體積、Gleason評分（GS）、腫瘤TNM分期等臨床因素與CRPC的關系，初步獲得CRPC的危險因素及保護因素，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象從2012年1月至2019年5月就診于廣州中醫藥大學第一附屬醫院泌尿外科病房及廣東省中醫院芳村分院泌尿外科病房的前列腺癌患者中，回顧性收集2年內進展為CRPC的71例患者為病例組，并按1∶1配比2年內未進展為CRPC的71例患者為對照組，共142例，并從上述兩所醫院的病歷系統中調取相關病歷。

1.2診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照2014年版《中國泌尿外科疾病診斷治療指南》[1]中有關CRPC的定義：經過初次持續雄激素剝奪治療后疾病依然進展的前列腺癌，且同時具備血清睪酮達到去勢水平（＜500 ng/L或＜1.7 nmol/L）和間隔1周連續3次tPSA上升，較最低值升高50%以上兩個條件，其中以第1次升高時間為去勢抵抗發生時間。

1.2.2 中醫診斷標準 根據周岱翰教授主編由中國中醫藥出版社出版的《中醫腫瘤學》[2]以及我科前列腺癌的辨證經驗，將前列腺癌納入“癥瘕”的中醫病名診斷中。以《中華人民共和國國家標準——中醫臨床診療術語：證候部分》[3]關于證候群的定義為基礎，參考高等醫藥院校5版教材《中醫診斷學》[4]進一步統一和規范證候名稱，歸納出辨證分型如下：濕熱蘊結、痰凝血瘀、脾腎虧虛、氣陰兩虛。

1.3納入標準①符合前列腺癌西醫診斷標準，并且失去手術指征；②在確診前列腺癌后的2年內發生去勢抵抗，并符合CRPC的診斷；③符合濕熱蘊結、痰凝血瘀、脾腎虧虛、氣陰兩虛等證型的中醫辨證標準；④已采取去勢及抗雄治療的患者。

1.4排除標準①有其他泌尿系統疾病及其他嚴重心肝腎疾病，包括除前列腺癌外的第二原發腫瘤患者；②已使用化療的患者（診斷為CRPC后使用除外）；③未按規定治療及資料不全的患者。

1.5研究方法應用病例—對照研究方法，將進展為CRPC的患者作為病例組，實施1∶1配比對照組，配比條件為同種族、同患前列腺癌、同行內分泌治療的患者。回顧性調查相關因素包括：患者確診前列腺癌時的年齡、治療前tPSA、中醫證型、GS評分、腫瘤TNM分期、是否遠處轉移、是否淋巴結轉移、前列腺體積，以及內分泌治療后的tPSA最低值和到達tPSA最低值時間。

1.6統計方法采用SPSS21.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料以均數±標準差（-x±s）表示，分類變量以率或百分比表示。首先行單因素分析，計量資料若符合正態分布，方差齊者用t檢驗，方差不齊者用t’檢驗，若不符合正態分布則用秩和檢驗；分類變量用卡方檢驗，等級資料用秩和檢驗。然后，將篩選出來的因素進入Logistic回歸分析，得出可能的風險因素。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1臨床資料情況142例患者中，因對照組有2例數據不齊而脫失，故實際納入研究140例，其中對照組69例，病例組71例。140例患者中，年齡最小49歲，最大91歲，平均年齡為（73.94±8.17）歲。tPSA最小值為6.83，最大值為5 000.00，平均值為（418.39±299.08）。治療后tPSA最低值的最小值為0.00，最大值為822.00，平均值為（10.28±72.52）。到達tPSA最低值時間的月份最短為1.8個月，最長為53個月，平均月份為（11.20±9.71）個月。前列腺體積最小值為12.17 cm3，最大值為371.24 cm3，平均值為（62.81±56.92）cm3。中醫證型方面，濕熱蘊結型32例（占22.9%），痰凝血瘀型34例（占24.2%），脾腎虧虛型61例（占43.6%），氣陰兩虛型13例（占9.3%）。

2.2單因素分析結果單因素分析結果顯示：2組患者治療前tPSA、治療后tPSA最低值、到達tPSA最低值時間、腫瘤TNM分期、中醫證型、淋巴結轉移、遠處轉移等比較，差異均有統計學意義（P＜0.05），而2組患者的年齡、GS評分、前列腺體積等比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。結果見表1和表2。

2.3多因素分析結果二元Logistic回歸分析結果顯示：納入模型的變量中，具有顯著性差異的臨床指標有：中醫證型、治療后tPSA最低值、到達tPSA最低值時間（P＜0.05），而證型中只有證型亞變量（脾腎虧虛）差異有統計學意義（β=3.003＞0，OR=20.152＞1，P＜0.05），表明與基準亞變量氣陰兩虛相比，初始辨證為脾腎虧虛的患者2年內進展為CRPC的風險比辨證為氣陰兩虛者高20.152倍，而濕熱蘊結、痰凝血瘀與氣陰兩虛相比差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后PSA最低值差異有統計學意義（β=2.409＞0，OR=11.122＞1，P=0.023＜0.05），表明治療后PSA最低值是CRPC發生的危險因素，治療后PSA最低值越高，2年內進展為CRPC機會越大。到達tPSA最低值時間差異有統計學意義（β=-0.248＜0，OR=0.781＜1，P=0.000＜0.05），表明到達tPSA最低值時間是CRPC發生的保護因素，即到達tPSA最低值時間越長，2年內進展為CRPC的機會越小。3個因素影響力的排序分別是：證型（脾腎虧虛）（OR=20.152）＞治療后tPSA最低值（OR=11.122）＞到達tPSA最低值時間（OR=0.781）。結果見表3～表5。

表1 2組患者臨床資料單因素分析結果（1）Table 1 Results of single factor analysis for the clinical data of the two groups（1） （±s）

表1 2組患者臨床資料單因素分析結果（1）Table 1 Results of single factor analysis for the clinical data of the two groups（1） （±s）

①P＜0.05，與對照組比較

組別病例組對照組前列腺體積（V/cm3）66.59±70.29 59.21±40.61 N/例71 69年齡（n/歲）72.30±8.71 75.64±7.24 GS評分（s/分）7.64±1.24 7.63±1.23治療前tPSA 649.34±317.62①177.24±143.09治療后tPSA最低值20.14±11.21①0.13±0.22到達tPSA最低值時間（t/個月）6.59±4.49①15.94±11.27

表2 2組患者臨床資料單因素分析結果（2）Table 2 Results of single factor analysis for the clinical data of the two groups（2）

表3 模型擬合度檢驗Table 3 Goodness-of-fit test for the model（±s）

表3 模型擬合度檢驗Table 3 Goodness-of-fit test for the model（±s）

-2對數似然值79.603a Cox&Snell R平方0.553 Nagelkerke R平方0.737

表4 模型預測準確性Table 4 Prediction accuracy of the model

3 討論

3.1證型分布情況本研究結果顯示，無論是以總例數統計還是以病例組（CRPC組）統計，去勢抵抗性前列腺癌（CRPC）中醫證型均以脾腎虧虛型為最常見，其他依次為痰凝血瘀和濕熱蘊結型，最少見的是氣陰兩虛型。從研究數據可見，初診前列腺癌患者，虛實辨證相當，但虛證中以脾腎虧虛為多。這可能與前列腺癌患者的發病年齡段的體質有關系。根據對年齡的頻數進行統計，140例患者中，年齡段小于50歲有1例，占0.7%，而70～79歲有64例，占45.7%，80～89歲有35例，占25.0%，可見前列腺癌患者大部分年齡段在70～89歲之間。而《黃帝內經》云：“男子八八，天癸竭，精少，腎臟衰，則齒發去，形體皆極。”故虛證辨證中以脾腎虧虛型多見。而實證不占少數的原因與腫瘤性質及臨床表現有關，當濕、痰、瘀、毒為主要矛盾時，證型會表現出實證，根據年齡越大正氣越虛的特點推測，此類實證證型患者應以50～59歲年齡段居多。作為延伸，可以進一步探討年齡與證型的相關性。

3.2 CRPC的臨床危險因素與保護因素

3.2.1 初始tPSA 單因素分析（秩和檢驗）結果發現，病例組和對照組患者治療前tPSA差異有統計學意義（P＜0.05）。納入多因素Logistic回歸分析后，提示該變量差異無統計學意義（P=0.464）。考慮單因素分析時未將年齡對tPSA影響的因素納入其中，導致單因素分析時有意義，而經過多因素綜合分析得出初始tPSA高低并非早期進展為CRPC的危險因素。紀光杰等[5]的研究亦認為CRPC患者與非CRPC患者在初始tPSA的比較上無顯著性差異，與本研究結果一致。

表5 二元Logistic回歸分析結果Table 5 Results of the two-dimensional Logistic regression analysis

3.2.2 治療后PSA最低值 單因素分析結果表明，病例組和對照組患者治療后PSA最低值差異有統計學意義（P＜0.05），多因素分析結果亦提示差異有統計學意義（P＜0.05），表明治療后PSA最低值很有可能是早期進展為CRPC的獨立危險因素。當治療后PSA最低值越高，其早期進展為CRPC的風險就越大，這與紀光杰等[5]及徐凡等[6]的研究結果相同。推測可能與PSA高低能夠直接反映內分泌藥物的敏感性有關。一般全雄激素阻斷后PSA能夠較快地下降至低值，若睪酮達到去勢水平的情況下，其下降不夠低，說明其對藥物已失去敏感性，進入CRPC階段，故治療后PSA最低值能夠成為CRPC的獨立危險因素。臨床上需密切關注內分泌治療后患者的PSA波動，關注其最低值情況，以評估其早期進展為CRPC的風險，提早做好防治準備。但有學者[7]提出由于治療后PSA最低值的出現是在內分泌治療一段時間后，并不能較早地預測CRPC的發生。然而在更換二線內分泌治療藥物時，可根據治療后PSA最低值的高低來選擇藥物組合。

3.3到達PSA最低值時間既往已有研究[6]表明，患者的中位CRPC時間為：到達PSA最低值時間≤9個月組為13.2個月，＞9個月組為38.4個月；而另有研究[5]顯示，到達PSA最低值時間≤9個月組為23個月，＞9個月組為57個月。以上兩項研究的多因素分析結果均與本研究趨勢相似，即到達PSA最低值時間越短，則進展為CRPC的時間越快，表明其屬于CRPC的保護因素。Teoh JY等[8]的研究發現PSA下降到最低值的時間越快，無進展生存期和總生存期越短。雖然Teoh JY等研究的終點事件是死亡事件的發生，但結合本研究，也能說明到達PSA最低值時間可作為保護因素，預測前列腺癌及CRPC的預后，即到達PSA最低值時間越長，下降到最低值的時間越慢，越能延遲CRPC的發生。究其原因，主要有以下兩點：第一，Thomas B M等[9]在研究化療的CRPC患者中認為，過快地殺死化療敏感性前列腺癌細胞有可能為化療耐受性前列腺癌細胞提供更有利的生存環境。同理，筆者推斷過快殺死激素敏感型前列腺癌細胞，可能為激素非依賴性前列腺癌細胞提供更有利的生存環境，當然這有待大量的基礎實驗加以證明。第二，有研究[10]顯示，激素治療后，PSA有一段過快下降時間，這段時間并不是腫瘤抑制效應，而是AR通路被抑制而引起的化學效應，只有這段過快期過后，如果PSA可以繼續緩慢下降，則認為是腫瘤負荷減少的反應。

3.4腫瘤TNM分期及GS評分初診前列腺癌患者，屬于局部晚期（T4）的占37.1%，在各期中的占比仍最高，這說明很多患者到達一定年紀后不會主動監測PSA，直到有癥狀出現，而癥狀的出現則預示著疾病到達中晚期。一般來說，年齡大于50歲，前列腺癌的發病率將提高，因此有必要在到達該年齡段后進行PSA監測。在單因素分析時，腫瘤TNM分期在病例組與對照組差異有統計學意義（P＜0.05），但在多因素分析時，TNM分期差異無統計學意義（P＞0.05）。表明在納入多因素考慮時，TNM分期并不是早期進展CRPC的危險因素。GS評分在單因素分析中差異無統計學意義（P＞0.05）。經回顧文獻，TNM分期及GS評分兩項臨床指標在CRPC進展的相關研究中，結果不一。王鎮偉[7]的研究顯示TNM分期及GS評分越高，則越早進入CRPC。Benaim E A等[11]回顧性研究150例接受ADT治療的前列腺癌患者，發現GS評分＜8分的患者具有更長的無進展生存時間，GS評分每增加1分，雄激素剝奪治療后進展為CRPC的風險將增加70%。但孫濤[12]的研究認為，單因素分析顯示GS評分與內分泌治療敏感時間有相關性，而在多因素分析中卻無統計學意義，表示GS評分在該研究中并不是前列腺癌內分泌治療敏感時間的獨立預后因子。紀光杰等[5]的研究顯示，單因素分析中TNM分期和GS評分與CRPC早期進展與否顯著相關，但多因素分析則顯示無顯著性關系。本研究與紀光杰[5]及孫濤[12]的研究結果相似，與王鎮偉[7]及Benaim EA等[11]的研究結果相反。這可能與研究設計、樣本量等因素有關，目前暫無可靠數據支撐，因此，TNM分期和GS評分在CRPC早期進展的影響上尚有待進一步考證。

3.5前列腺體積單因素分析中，2組患者的前列腺體積在CRPC早期進展上差異無統計學意義（P＞0.05），這與紀光杰等[5]的研究結果相一致。說明前列腺體積的大小，不能反映出其日后進展CRPC的快慢。但前列腺體積卻是其他前列腺癌并發癥的危險因素。鄭路[13]的研究顯示，前列腺體積是前列腺癌發生骨轉移的主要獨立危險因素。此外，前列腺體積對前列腺癌的診斷有一定影響。歐汝彪等[14]的研究認為，前列腺體積≤50 mL時，檢測PSA及其密度（PSAD）值對前列腺癌的篩選有重要意義，但前列腺體積＞50 mL時，就會對PSA和PSAD值形成干擾，導致診斷不明確。雖然本研究提示前列腺體積并不是CRPC的危險因素，但其在CRPC的發生發展中所潛藏的影響還需進一步發掘與研究。

3.6中醫證型單因素分析結果提示，中醫證型中只有脾腎虧虛型差異有統計學意義（P＜0.05），與基準亞變量氣陰兩虛型相比，初始辨證為脾腎虧虛型的患者2年內進展為CRPC的風險比辨證為氣陰兩虛型者高20.152倍，而痰凝血瘀和濕熱蘊結型與氣陰兩虛型相比，差異無統計學意義（P＞0.05）。說明脾腎虧虛很有可能是早期進展為CRPC的獨立危險因素。中醫證型與CRPC進展相關的文獻較少，中醫證型作為危險因素的說法亦值得商榷。因此，可將脾腎虧虛看成是一組臨床癥狀，即當初診前列腺癌患者表現為排尿乏力、神疲怯弱、腰膝冷痛、下肢酸軟、畏寒肢冷、喜溫喜按、大便溏泄、尿流漸細、舌淡苔潤、脈沉細等脾腎虧虛的證候時，我們需要高度警惕其是早期進展為CRPC的危險因素。在治療后tPSA最低值和到達tPSA最低值時間預測不足時，中醫證型可以很好地補充評估初診患者在早期進入CRPC的風險大小。

綜上所述，普通前列腺癌與早期進展為CRPC的前列腺癌患者在證型分布上相似，均以脾腎虧虛證型為最常見，其次是痰凝血瘀、濕熱蘊結，最少見的是氣陰兩虛。到達tPSA最低值時間很有可能是保護因素，到達tPSA最低值時間越長，2年內進展為CRPC的機會越小。治療后tPSA最低值很有可能是早期進展為CRPC的獨立危險因素，治療后tPSA最低值越高，風險越大。初始辨證為脾腎虧虛型的患者2年內進展為CRPC的風險比辨證為氣陰兩虛型者高20.152倍。此外，本研究屬于回顧性分析，證據強度有限，研究結論只能說明是可能的保護因素或可能的危險因素，若要找到明確的關系，尚需開展大樣本的相關隊列及前瞻性研究加以證明。