補肺化瘀湯輔助吉非替尼對晚期非小細胞肺癌患者臨床預后及生活質量的影響分析

王軍， 王方源， 吳建萍

（1.鄭州大學第一附屬醫院中西醫結合科，河南鄭州 450052；2.鄭州大學醫學院臨床醫學系，河南鄭州 450001）

流行病學數據顯示，2013年中國肺癌新發患者數高達73.28萬，目前肺癌發病率呈逐年上升趨勢，至2030年中國肺癌患者將突破百萬[1]。非小細胞肺癌（NSCLC）約占肺癌患者總數的80%。非小細胞肺癌患者早期并無明顯特異性癥狀，多數患者在入院就診時已進展為腫瘤晚期，數據顯示57%肺癌患者在診斷時已發生遠處轉移，這部分患者也因此失去了最佳的手術時機[2-4]。遠處轉移肺癌5年生存率僅為4.7%，因此晚期肺癌是肺癌生存獲益進一步提高的瓶頸，尋求高效低毒的晚期非小細胞癌治療方式對提高患者的生存率和生活質量具有重大意義[4]。本研究主要觀察補肺化瘀湯輔助吉非替尼對晚期非小細胞肺癌患者的臨床預后及生活質量的影響，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2017年3月至2019年2月鄭州大學第一附屬醫院中西醫結合科收治的晚期非小細胞肺癌患者，共60例。按入組順序，采用數字隨機表將患者隨機分為觀察組和對照組，每組各30例。

1.2納入標準①病理學診斷符合非小細胞肺癌診斷標準[5]；②預計生存期大于3個月；③有明確可測量的病灶；④表皮生長因子受體絡氨酸激酶（EGFR-TK）基因具有敏感突變；⑤對本研究所用藥物不過敏；⑥無肝腎功能及血液系統嚴重疾??；⑦知情并同意參加本研究的患者。

1.3排除標準①合并心腦血管、肝腎、血液、神經系統等嚴重原發性疾病的患者；②對本研究使用藥物過敏的患者；③認知功能障礙患者；④伴有其他可能影響本研究的療效及預后觀察的疾病患者。

1.4治療方法2組患者均給予口服吉非替尼[AstraZeneca UK Limited（英國），批準文號：注冊證號J20140142]化療，每次250 mg，每天1次。期間給予常規檢查血尿常規和肝腎功能等，并根據患者實際情況對癥給予止吐、升白細胞和糾正貧血等治療。觀察組在此基礎上聯合補肺化瘀湯治療。方藥組成：黨參20 g，黃芪、生地黃、白花蛇舌草各15 g，赤芍12 g，紫菀、川芎、丹參、前胡、杏仁、莪術、三棱、半枝蓮、鱉甲、甘草各6 g。每日1劑，常規煎取400 mL，分早晚2次溫服。每個療程21 d，連續觀察2個療程。

1.5觀察指標對2組患者化療后的臨床療效及毒副反應進行評定，并觀察2組患者治療前后外周血T淋巴細胞亞群（CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+）水平和相應臨床指標[血管表皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶9（MMP-9）]及生活質量指標的變化情況。（1）近期療效評定按世界衛生組織（WHO）實體瘤客觀療效評價標準[5]分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、病情穩定（SD）、病情進展（PD）。CR：患者所有病灶消失并維持4周；PR：病灶縮小50%，維持4周；SD：非CR、PR、PD；PD：病灶增加25%。疾病控制率（DCR）＝（CR+PR）/總病例數 × 100%。（2）于患者治療前后取空腹肘靜脈血5 mL，采用酶聯免疫吸附法（ELISA）檢測外周血T淋巴細胞亞群及血清VEGF、MMP-9水平，均嚴格按照試劑盒（南京建成生物工程研究所）說明書進行操作。（3）采用卡氏評分（Karnofsky performance scale，KPS）評估患者的生活質量。（4）不良反應根據WHO抗癌藥物毒性反應評價標準評定。

1.6統計方法采用SPSS18.0統計軟件進行數據的統計分析。計量資料用均數±標準差（±s）表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗；等級資料組間比較采用秩和檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組非小細胞肺癌患者基線資料比較觀察組30例患者中，男19例，女11例；平均年齡為（58.73±5.21）歲；平均體質量指數（BMI）為（26.21±6.95）kg/m2；病理分型：鱗癌17例，腺癌12例，腺鱗癌1例；TNM分期：Ⅲa期18例，Ⅲb期11例，Ⅳ期1例。對照組30例患者中，男18例，女12例；平均年齡為（57.98±6.07）歲；平均BMI為（25.97±7.23）kg/m2；病理分型：鱗癌15例，腺癌13例，腺鱗癌2例；TNM分期：Ⅲa期19例，Ⅲb期10例，Ⅳ期1例。2組患者的性別、年齡、病理分型和TNM分期等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組非小細胞肺癌患者治療效果比較表1結果顯示：治療2個療程后，觀察組的疾病控制率為86.7%（26/30），對照組為70.0%（21/30）；組間比較，觀察組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表1 2組晚期非小細胞肺癌患者治療效果比較Table 1 Comparison of clinical efficacy in the non-small cell lung cancer patients of the two groups [n/例（p/%）]

2.3 2組非小細胞肺癌患者治療前后T淋巴細胞亞群水平比較表2結果顯示：治療前，2組患者的T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均較治療前有所降低，CD8+水平均較治療前有所升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；但觀察組治療后的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均略高于對照組，而CD8+水平略低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01），表明補肺化瘀湯對患者化療后的T淋巴細胞亞群水平有一定程度的改善作用。

2.4 2組非小細胞肺癌患者治療前后VEGF、MMP-9水平及KPS評分比較表3結果顯示：治療前，2組患者的VEGF、MMP-9水平及KPS評分比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2組患者的VEGF、MMP-9水平均較治療前明顯降低，KPS評分均較治療前明顯升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；且觀察組患者治療后VEGF、MMP-9水平明顯低于對照組，而KPS評分明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表2 2組晚期非小細胞肺癌患者治療前后T淋巴細胞亞群水平比較Table 2 Comparison of the levels of T lymphocyte subsets in the non-small cell lung cancer patients of the two groups before and after treatment （±s，p/%）

表2 2組晚期非小細胞肺癌患者治療前后T淋巴細胞亞群水平比較Table 2 Comparison of the levels of T lymphocyte subsets in the non-small cell lung cancer patients of the two groups before and after treatment （±s，p/%）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，③P＜0.01，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組N/例30 30 t P治療后1.11 ± 0.22①③0.87±0.25①3.9474 0.0002 CD3+治療前58.71±5.42 58.68±5.49 0.0213 0.9831治療后56.72±5.30①②53.29±5.37①2.4900 0.0157 CD4+治療前41.15±3.93 40.21±3.95 0.9240 0.3593治療后35.21± 3.75①③31.82±2.82①3.9573 0.0002 CD8+治療前29.31±2.14 30.09±2.17 1.4018 0.1663治療后31.17± 2.05①③33.22±2.12①3.8074 0.0003 CD4+/CD8+治療前1.38±0.37 1.36±0.38 0.2065 0.8371

表3 2組晚期非小細胞肺癌患者治療前后VEGF、MMP-9水平及KPS評分比較Table 3 Comparison of the VEGF and MMP-9 levels and KPS scores in the non-small cell lung cancer patients of the two groups before and after treatment （±s）

表3 2組晚期非小細胞肺癌患者治療前后VEGF、MMP-9水平及KPS評分比較Table 3 Comparison of the VEGF and MMP-9 levels and KPS scores in the non-small cell lung cancer patients of the two groups before and after treatment （±s）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別觀察組對照組N/例30 30 t P治療后78.25± 4.31①②73.22±4.55①4.3959 0.0000 VEGF[ρ/（pg·mL-1）]治療前451.32±95.87 456.18±92.94 0.1994 0.8427治療后235.07± 42.71①②292.12±56.17①4.4283 0.0000 MMP-9[ρ/（ng·mL-1）]治療前259.76±25.91 258.97±25.95 0.1180 0.9065治療后134.73± 26.24①②195.46±25.77①9.0443 0.0000 KPS評分（s/分）治療前67.95±4.56 68.09±4.37 0.1214 0.9038

2.5 2組非小細胞肺癌患者不良反應發生情況比較表4結果顯示：治療過程中，觀察組患者的胃腸道反應、轉氨酶升高、白細胞減少的發生率均明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。

3 討論

肺癌具有較高的發病率和致死率，肺癌患者5年生存率僅為5%～12%。在現代醫學的治療中，手術、放療、化療、靶向及免疫治療均是常用的抗腫瘤手段[6]。其中化療一直在腫瘤治療領域占據重要角色，但各類化療藥物均會導致患者出現不同程度的不良反應[7]。吉非替尼是一種靶向治療藥物，可抑制人類表皮生長因子受體（EGFR）自身磷酸化，從而影響腫瘤細胞的侵襲、增殖、凋亡等一系列信號轉導途徑[8]。分子生物學的迅速發展為靶向治療提供了強大的基礎后盾。在肺癌領域，EGFR及其抑制劑（EGFR-TKI）是研究最多的靶點之一。超過40%的非小細胞肺癌患者存在EGFR的過度表達，而TKI藥物在肺癌一線或二線治療中，均獲得了不錯的療效[9-10]。吉非替尼作為口服藥物，使用方便，但常見皮疹和腹瀉等不良反應，且多數患者在10～12個月后出現耐藥情況。

表4 2組晚期非小細胞肺癌患者不良反應發生情況比較Table 4 Comparison of the incidence of adverse reaction in the non-small cell lung cancer patients of the two groups [n/例（p/%）]

隨著中醫藥在惡性腫瘤領域的應用和相關基礎研究的不斷深入，中醫藥的“減毒增效”作用越來越受到廣大醫務工作者的認可。在中醫學中，肺癌應歸屬于“肺積”“息賁”等范疇，是由于正氣虛損、臟腑功能失調等原因導致氣滯血瘀、毒聚于肺所致[11-13]。補肺化瘀湯由生脈散及補肺湯化裁而來。方中黃芪、黨參健脾補氣、益衛固表，生地黃、鱉甲養陰培本，白花蛇舌草、半枝蓮、赤芍清熱解毒抗癌，川芎、丹參活血化瘀，前胡、杏仁止咳平喘化痰，莪術、三棱行氣破血，鱉甲滋陰潛陽[14-15]，甘草調和諸藥。全方合用，共奏益氣養肺、活血化瘀、清熱解毒之功效。同時，組方中黃芪能發揮抗炎作用從而改善患者肺部癥狀；白花蛇舌草能促進T淋巴細胞亞群中CD3+、CD4+表達，從而促進腫瘤細胞凋亡[16]。本研究結果也提示補肺化瘀湯有助于改善非小細胞肺癌患者的免疫功能。

VEGF作為血管生成活性的評價指標，它能夠促進血管生成，利于腫瘤血管增生，加速腫瘤的生長[17]。有研究[18]證實，晚期非小細胞肺癌患者外周血中的VEGF、MMP-9會顯著增加，其中MMP-9可降解血管基底膜基質成分，促進腫瘤形成及侵襲。腫瘤化療患者主要發生的不良反應包括白細胞減少、T淋巴細胞亞群失調等。本研究結果顯示，經治療2個療程后，觀察組的臨床療效明顯優于對照組（P＜0.05），且觀察組治療后對T淋巴細胞亞群水平的改善作用明顯優于對照組（P＜0.05或P＜0.01）；同時，其KPS評分明顯高于對照組，而VEGF、MMP-9水平明顯低于對照組（P＜0.01）；另外，觀察組的胃腸道反應、轉氨酶升高、白細胞減少的發生率明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05或P＜0.01）。提示補肺化瘀湯輔助吉非替尼治療晚期非小細胞肺癌，能有效抑制肺癌細胞的增殖，改善患者免疫系統功能，降低不良反應發生率，提高患者生活質量。