度洛西汀聯合托吡酯治療慢性偏頭痛伴焦慮抑郁的效果觀察

寧曉明，鄧惠慧，康 成，高慶春 [.廣東醫科大學附屬第三醫院(佛山市順德區龍江醫院)神經內科，廣東佛山 5838；.廣州醫科大學附屬第二醫院神經內科，廣東廣州 5060]

偏頭痛是神經系統常見病、多發病，尤其是偏頭痛慢性化，多伴隨焦慮、抑郁和睡眠障礙[1 ]，并引起惡性循環，造成患者精神心理較大的負擔。鑒于偏頭痛的發病機理尚未明確，目前無特異治療，筆者使用度洛西汀聯合托吡酯治療慢性偏頭痛伴焦慮抑郁患者，取得滿意的療效，現報道如下：

1 資料和方法

1.1 病例與分組

根據國際頭痛分類的偏頭痛診斷標準[2]和下列入排標準選取在我院神經內科門診2017年1月至2019年10月首次診斷為慢性偏頭痛患者。納入標準：(1)年齡>18歲；(2)病程>3個月，頭痛≥15 d；(3)至少有5次發作符合無先兆偏頭痛的診斷標準；(4)符合無先兆偏頭痛的疼痛及伴隨癥狀標準；(5)簽署知情同意書。排除標準：(1)頭部有占位病變或腦血管畸形；(2)藥物過敏；(3)孕婦或哺乳期患者；(4)藥源性頭痛；(5)精神障礙；(6)存在器質性病變或肝腎功能異常。入選70例，隨機分為對照組和治療組，每組35例。對照組男10例，女25例；年齡22～60歲，平均(39.5±11.2) 歲；平均病程(40.6±15.5) 周；教育程度：初中文化20例，高中以上文化15例；有家族史12例。治療組男8例，女27例；年齡20～60歲，平均(38.6±10.8) 歲；平均病程(41.8±16.6) 周；教育程度：初中文化21例，高中以上文化14例；有家族史的10例。兩組患者的性別、年齡、病程、教育程度和家族史方面的差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。本研究得到廣東醫科大學附屬第三醫院倫理委員會批準。

1.2 方法

1.2.1 用藥方法 對照組：給予鹽酸氟桂利嗪膠囊(西比靈，西安楊森制藥有限公司) 5 mg 每晚1次；托吡酯片(妥泰，西安楊森制藥有限公司) 25 mg，2次/d。治療組：在對照組的基礎上加用鹽酸度洛西汀膠囊(欣百達，美國禮來制藥有限公司) 60 mg，1次/d。兩組療程均為12周。兩組在頭痛發作明顯時，臨時服用布洛芬或利扎曲普坦。

1.2.2 評價指標和療效評定標準 治療前和治療后第12周末進行偏頭痛量表評分，包括MIDAS、HIT-6、頭痛持續時間、每月發作頻率、HAMA、HAMD、PSQI。頭痛程度視覺模擬評分標準：輕度(0～3.5分)、中度(3.6～6.5分)、重度(6.6～10分)。頭痛分級標準[3]：(1)Ⅰ級，無頭痛；(2)Ⅱ級：輕度頭痛，對日常生活和工作不影響；(3)Ⅲ級：中度頭痛，但對日常生活和工作不影響；(4)Ⅳ級：重度頭痛，對日常生活和工作明顯影響。治療12周后根據國際頭痛協會2004年制定的療效評定標準：治愈，頭痛癥狀和伴隨癥狀完全緩解；顯效，頭痛發作分級下降2級，且伴隨癥狀減輕，或頭痛發作頻率減少，或頭痛發作持續時間下降66.7%；有效，頭痛發作分級下降1級，且伴隨癥狀減輕，或頭痛發作頻率減少，或頭痛發作持續時間下降不足66.7%；無效，頭痛發作分級下降小于1級，或頭痛發作加重，或頭痛發作持續時間下降不足33.3% 。

1.3 統計學處理

采用SPSS22.0統計軟件包，所有計量資料以±s表示，組間或治療前后比較采用t或配對t檢驗，單向有序計數資料采用秩和檢驗，P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 頭痛發作指標

治療后第12周末，兩組頭痛程度、持續時間和每月發作頻率評分較治療前下降，且以治療組更為顯著(P<0.05)，見表1。

表1 兩組頭痛程度、持續時間和發作頻率比較 (±s，n=35)

表1 兩組頭痛程度、持續時間和發作頻率比較 (±s，n=35)

與同組治療前比較：aP<0.05；與同期對照組比較：bP<0.05

頭痛程度/分 持續時間/h 發作次數/(次/月)組別治療組對照組治療前7.7±0.9 7.6±0.8治療12周 治療12周 治療12周3.4±0.7ab2.3±1.2ab1.7±0.5ab5.1±0.9a治療前7.5±2.4 7.3±2.23.8±1.5a治療前4.8±0.7 4.7±0.62.8±0.6a

2.2 MIDAS和HIT-6評分

治療后第12周末，兩組MIDAS和HIT-6評分較治療前下降，且以治療組更為顯著(P<0.05)，見表2。

2.3 焦慮抑郁評分

治療后第12周末，兩組HAMA、HAMD、PSQI評分較治療前下降，且以治療組更為顯著(P<0.05)，見表3。

2.4 頭痛分級

治療12周末，治療組頭痛改善程度優于對照組(P<0.05)，見表4。

表2 兩組MIDAS和HIT-6比較 (±s，分，n=35)

表2 兩組MIDAS和HIT-6比較 (±s，分，n=35)

與同組治療前比較：P<0.05；與同期對照組比較：P<0.05

組別治療組對照組MIDAS HIT-6治療前21.3±5.2 20.8±5.1治療12周 治療12周6.6±2.8ab40.5±8.5ab12.2±3.4a治療前68.7±6.9 68.3±6.653.2±9.4a

表3 兩組HAMA、HAMD、PSQI指標比較 (±s，分，n=35)

表3 兩組HAMA、HAMD、PSQI指標比較 (±s，分，n=35)

與同組治療前比較：aP<0.05；與同期對照組比較：bP<0.05

組別HAMA HAMD PSQI治療12周治療12周治療12周治療組對照組治療前24.1±8.3 23.4±7.8 6.6±2.2ab8.3±2.8ab5.2±2.7ab12.8±3.5a治療前31.2±8.3 30.6±8.114.4±3.9a治療前10.6±3.5 9.8±3.47.3±3.1a

表4 2組患者頭痛分級比較 (例)

2.5 臨床療效

治療組臨床療效優于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 2組臨床療效比較 (例)

2.6 不良反應

治療組出現不良反應5例，對照組4例，差異無統計學意義(P>0.05)。主要表現輕度頭暈、胃腸道反應和疲乏，癥狀逐漸減輕，且均能接受持續治療。

3 討論

偏頭痛是神經內科常見的神經血管慢性病，且反復發作，不規范治療更易造成偏頭痛慢性化。我國慢性偏頭痛發病率為1%～2%，女性發病率比男性明顯高。慢性偏頭痛患者常常超過50%時間伴有頭痛不適，70%以上的因頭痛發作對日常工作和生活造成嚴重影響，甚至需臥床休息，同時對睡眠質量也有較大的影響，常常伴隨各種焦慮抑郁癥狀。調查顯示，在慢性偏頭痛患者中，約74%存在抑郁和約80%存在焦慮[3]，臨床上可通過各種相關心理量表評估患者的神經心理狀況[4]。抑郁焦慮和失眠是疾病獨立危險因素[5]，也是偏頭痛發作的重要誘因，從而造成偏頭痛慢性化和惡性循環。目前慢性偏頭痛的發生機理尚未明確，普遍認為與腦的興奮性增加、腦血管痙攣、內源性疼痛抑制障礙和三叉神經功能紊亂等有關[6]。本研究從慢性偏頭痛的發生機制入手，針對相關環節聯合用藥，采用托吡酯和氟桂利嗪治療的基礎上聯合度洛西汀治療慢性偏頭痛伴焦慮抑郁及睡眠障礙。

在美國《2012年成人發作性偏頭痛藥物防治循證指南》和中國《2011年中國偏頭痛診斷治療指南》對偏頭痛的預防建議中，托吡酯被列為A級推薦。托吡酯起效快，耐受性好，且不增加體重，可作為偏頭痛的預防一線用藥。最近在一項關于托吡酯防治偏頭痛的系統評價結果顯示，托吡酯在減少頭痛發作頻率、嚴重程度、持續時間、發作天數方面均優于丙戊酸鈉，在減少頭痛發作頻率方面優于普萘洛爾，在減少頭痛發作頻率、持續時間方面與氟桂利嗪的療效相似[7]。而國內不少臨床實驗也指出西比靈聯合托吡酯治療偏頭痛效果優于單獨使用西比靈[8]。本研究中兩組慢性偏頭痛伴焦慮抑郁及睡眠障礙患者均使用小劑量托吡酯治療，經過12周治療，兩組慢性偏頭痛患者頭痛發作疼痛程度、發作次數和持續時間均明顯減輕和縮短，MIDAS和HIT-6評分較治療前明顯下降，提示托吡酯能有效緩解慢性偏頭痛的癥狀，與文獻[8]結果一致。托吡酯主要通過降低神經元的興奮性、減少皮質擴散抑制和改善血管痙攣，其藥理機制：(1)時間依賴阻斷電壓門鈉離子通道，增加GABA介導的氯離子流；(2)阻斷興奮氨基酸的傳遞，提高電壓門鈣離子通道能力；(3)抑制擴散性抑制的產生和拓展。

此外，大量研究表明偏頭痛、焦慮抑郁及睡眠障礙與5-羥色胺(5-HT)和去甲腎上腺素(NE)的水平密切相關[9-10]，具有共同的生化基礎，提高5-HT和NE的水平有助于慢性偏頭痛的治療。度洛西汀為高效的5-HT和NE再攝取的雙通道抑制劑，可顯著提高腦組織5-HT和NE水平，降低機體對疼痛的敏感性，提高機體對疼痛的耐受力，從而快速緩解頭痛、肌痛等軀體癥狀，同時也改善患者的焦慮抑郁癥狀。Young等[11]的研究顯示用大劑量度洛西汀預防偏頭痛可能對非抑郁癥患者有效。本研究結果也表明，經過12周治療后，治療組患者的HAMA、HAMD、PSQI評分較對照組顯著下降，MIDAS和HIT-6評分減低數值明顯大于對照組，頭痛的改善程度及臨床有效率優于對照組，表明度洛西汀聯合托吡酯能有效改善慢性偏頭痛的焦慮抑郁癥狀和睡眠質量，提高患者生活質量。