血小板/淋巴細(xì)胞比值對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體突變型晚期非小細(xì)胞肺癌靶向治療效果及預(yù)后影響的觀察性研究△

譚欽全，江冠銘，劉克軍，曾溢蕻，袁海姬

東莞市人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，廣東東莞523000

炎癥反應(yīng)在腫瘤的進(jìn)展及預(yù)后中起重要作用[1-2]。外周血中血小板/淋巴細(xì)胞比值（platelet-to-lymphocyte ratio，PLR）可在一定程度上反映體內(nèi)的炎性水平。腫瘤中浸潤(rùn)的淋巴細(xì)胞能夠與腫瘤細(xì)胞相互作用，在腫瘤微環(huán)境中發(fā)揮影響腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)、增殖的作用[3-5]。PLR是胃癌、乳腺癌、結(jié)腸癌等惡性腫瘤預(yù)后的獨(dú)立預(yù)測(cè)指標(biāo)[6]。較高的PLR往往提示患者預(yù)后不良。有研究表明，PLR與接受化療的非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung carcinoma，NSCLC）患者的療效和預(yù)后均呈負(fù)相關(guān)[7]。PLR是否對(duì)表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）突變型陽(yáng)性晚期NSCLC的預(yù)后具有預(yù)測(cè)作用尚不明確。但是，PLR可通過(guò)血常規(guī)檢測(cè)獲得，具有簡(jiǎn)便、經(jīng)濟(jì)的優(yōu)點(diǎn)，若能成為EGFR突變型晚期NSCLC療效和預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，則有助于制訂更合適的治療方案，減少患者的醫(yī)療費(fèi)用。本研究旨在觀察治療前的PLR對(duì)EGFR突變型晚期NSCLC靶向治療效果的評(píng)估價(jià)值，從而更好地預(yù)測(cè)靶向治療的療效及預(yù)后，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象

選取2015年5月至2017年5月東莞市人民醫(yī)院收治的60例EGFR突變型晚期NSCLC患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥18周歲；②經(jīng)病理學(xué)確診為晚期NSCLC，具有可測(cè)量病灶；③美國(guó)東部腫瘤協(xié)作組（Eastern Cooperative Oncology Group，ECOG）體能狀態(tài)評(píng)分＜2分；④經(jīng)EGFR基因突變型檢測(cè)證實(shí)為陽(yáng)性，并且擬接受一線分子靶向藥物（吉非替尼、厄洛替尼或埃克替尼）治療等。排除標(biāo)準(zhǔn)：①小細(xì)胞肺癌（包括小細(xì)胞癌與非小細(xì)胞混合的肺癌）；②活動(dòng)性的腦轉(zhuǎn)移、癌性腦膜炎、脊髓壓迫患者，或篩選時(shí)影像學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)存在腦或軟腦膜疾病；③存在明顯影響口服藥物吸收的因素。退出標(biāo)準(zhǔn)：受試者撤回知情同意，要求退出；失訪；懷孕；嚴(yán)重違背研究方案的任何情形。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)，且所有患者均對(duì)本研究知情同意并自愿簽署知情同意書(shū)。

1.2 信息采集

在開(kāi)始研究前的1周內(nèi)完成信息的采集，包括人口統(tǒng)計(jì)學(xué)資料、ECOG體能狀態(tài)評(píng)分、吸煙史、腫瘤診斷史、合并疾病治療史；胸部、腹部和盆腔計(jì)算機(jī)斷層掃描（CT）或磁共振成像（MRI）等影像學(xué)檢查資料；體格、血常規(guī)、血生化、乙肝、丙肝的檢查情況；合并用藥情況。

1.3 評(píng)價(jià)指標(biāo)

根據(jù)患者治療前血小板和淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)計(jì)算治療前的PLR，PLR=血小板計(jì)數(shù)/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)；采用SPSS 17.0軟件描述性分析得到PLR的中位數(shù)，以PLR中位數(shù)作為截點(diǎn)將全部患者分為高PLR組與低PLR組。根據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)評(píng)價(jià)療效：腫瘤病灶完全消失為完全緩解（complete remission，CR），腫瘤病灶的最大直徑縮小達(dá)50%以上為部分緩解（partial remission，PR），腫瘤最大直徑縮小不足50%或增大不超過(guò)25%為疾病穩(wěn)定（stable disease，SD），腫瘤病灶最大直徑增大25%以上或出現(xiàn)新的病灶為疾病進(jìn)展（progressive disease，PD），客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數(shù)/總例數(shù)×100%，無(wú)效=SD+PD。

1.4 隨訪

從首次接受靶向治療開(kāi)始記錄不良事件，直至末次用藥后至少30天，并且隨訪直至不良事件緩解或穩(wěn)定。靶向治療結(jié)束后，至少每個(gè)月1次采用電話詢問(wèn)的方式對(duì)受試者及其家屬或當(dāng)?shù)蒯t(yī)師進(jìn)行隨訪，直至患者死亡、失訪或終止研究。記錄患者的無(wú)進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）和總生存期（overall survival，OS）。PFS定義為從隨機(jī)化當(dāng)天至患者出現(xiàn)腫瘤進(jìn)展或新的轉(zhuǎn)移的首次記錄的時(shí)間，以先發(fā)生為準(zhǔn)；OS定義為從隨機(jī)化當(dāng)天至任何原因的死亡的時(shí)間。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 18.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存率的比較采用Log-rank檢驗(yàn)。采用Cox風(fēng)險(xiǎn)比例回歸模型分析患者預(yù)后的影響因素。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 治療前PLR與晚期NSCLC患者臨床特征的關(guān)系

全部患者治療前PLR為37.87～301.63，PLR的中位數(shù)為127，其中，治療前，低PLR組（PLR≤127）患者26例，高PLR組（PLR＞127）患者34例。單因素分析結(jié)果顯示，兩組患者在分化程度、臨床分期方面的分布情況比較，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.538、4.434，P＜0.05）；在性別、年齡、發(fā)病部位、病理類型、ECOG評(píng)分方面的分布情況比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）（表1）。

2.2 低PLR組與高PLR組晚期NSCLC患者臨床療效的比較

低PLR組患者的ORR為80.77%（21/26），高于高PLR組的52.94%（18/34），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.015，P＜0.05）。（表2）

2.3 低PLR組與高PLR組晚期NSCLC患者中位PFS和OS的比較

治療前低PLR組患者的中位PFS為12.2個(gè)月（95%CI：9.001～12.999），明顯長(zhǎng)于高PLR組患者的7個(gè)月（95%CI：5.099～8.901），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=7.660，P＜0.01）（圖1）。治療前低PLR組患者的中位 OS為22個(gè)月（95%CI：18.263～25.737），高PLR組患者的中位OS為17個(gè)月（95%CI：12.429～21.571），兩組比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.130，P＞0.05）（圖2）。

表1 低PLR組與高PLR組晚期NSCLC患者的臨床特征（n=60）

表2 低PLR組與高PLR組晚期NSCLC患者的臨床療效[ n（%）]

圖2 低PLR組（n=26）與高PLR組（n=34）晚期NSCLC患者的總生存曲線

2.4 晚期NSCLC患者PFS影響因素的的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

以晚期NSCLC患者的PFS為因變量，以PLR、年齡、分化程度、臨床分期、性別、發(fā)病部位和病理類型為自變量（賦值：PLR≤127=0，PLR＞127=1；＜60歲=0，≥60歲=1；低分化=0，高中分化=1；ⅢB期=0，Ⅳ期=1；女=0，男=1；腺癌=0，鱗狀細(xì)胞癌=1；中心型=0，外周型=1），應(yīng)用Cox回歸模型進(jìn)一步分析，結(jié)果顯示，分化程度、PLR是晚期NSCLC患者PFS的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05）。（表3）

表3 60例晚期NSCLC患者PFS影響因素的Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析

3 討論

腫瘤的預(yù)后不僅與腫瘤惡性程度有關(guān)，還與機(jī)體本身的炎癥反應(yīng)有關(guān)[8]。在腫瘤的發(fā)展過(guò)程中，白細(xì)胞介素-10（interleukin-10，IL-10）、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）等炎癥介質(zhì)可以抑制免疫系統(tǒng)，導(dǎo)致血液中淋巴細(xì)胞減少，抑制淋巴細(xì)胞對(duì)腫瘤細(xì)胞的識(shí)別殺傷作用，降低機(jī)體的抗腫瘤免疫作用[9-10]。惡性腫瘤患者常伴有血小板增多，尤其是晚期惡性腫瘤[11-12]。腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生血小板生成樣激素，刺激血小板升高[13]，升高的血小板釋放血小板衍生生長(zhǎng)因子、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子等，可以刺激腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng)和血管生成，從而促進(jìn)腫瘤的轉(zhuǎn)移和侵襲[14]。腫瘤患者血小板升高提示嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)，這一機(jī)制可能為血小板升高與腫瘤預(yù)后不良之間的內(nèi)在聯(lián)系。PLR是血小板與淋巴細(xì)胞的比值，可以反映二者的相對(duì)變化，其升高反映了血小板計(jì)數(shù)相對(duì)增多或淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)相對(duì)減少，均可影響腫瘤患者的預(yù)后。已有研究發(fā)現(xiàn)，治療前PLR檢測(cè)簡(jiǎn)單、易行，可作為多種惡性腫瘤治療手段的預(yù)后預(yù)測(cè)指標(biāo)，為治療前選擇合適的惡性腫瘤治療方法提供參考，并為治療后不同PLR水平的惡性腫瘤患者選擇合適的輔助治療方法提供參考。鄧國(guó)榮等[15]研究發(fā)現(xiàn)，相較于低PLR組肝癌患者，高PLR組（PLR≥135）肝癌患者往往具有較高的AFP水平、更大的腫瘤直徑、較晚的TNM分期和較短的OS，且PLR是肝癌患者OS的獨(dú)立影響因素。王鑫和支修益[16]發(fā)現(xiàn)，與高PLR組小細(xì)胞肺癌患者相比，低PLR組小細(xì)胞肺癌患者具有較長(zhǎng)的OS，且PLR是小細(xì)胞肺癌患者OS的獨(dú)立影響因素。同樣的研究結(jié)果在結(jié)腸癌、乳腺癌、胃癌等惡性腫瘤的治療中均有所發(fā)現(xiàn)[17-19]。總之，治療前PLR的預(yù)后預(yù)測(cè)作用可適用于不同的惡性腫瘤和不同的治療方式。

鑒于目前關(guān)于PLR對(duì)接受靶向治療的EGFR突變型晚期NSCLC療效和預(yù)后預(yù)測(cè)作用研究數(shù)據(jù)的缺乏，本研究選取了EGFR突變型晚期NSCLC患者，探索PLR對(duì)其靶向治療療效和預(yù)后的預(yù)測(cè)作用。本研究發(fā)現(xiàn)，在不同腫瘤分化程度和臨床分期中，高PLR組和低PLR組患者的分布不同，其中，高PLR組中低分化和Ⅳ期的患者比例高于高中分化和ⅢB期的患者。由此可見(jiàn)，腫瘤分化程度和臨床分期是衡量EGFR突變型晚期NSCLC患者惡性程度的重要指標(biāo)，PLR水平與EGFR突變型晚期NSCLC的惡性程度高具有相關(guān)性，腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是從高分化狀態(tài)向低分化狀態(tài)的過(guò)程，不斷突破周圍限制和組織，從而獲得無(wú)限增殖和轉(zhuǎn)移能力[20-21]。腫瘤分化程度越低，惡性程度越高，臨床分期越高。PLR通過(guò)影響惡性腫瘤微環(huán)境促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、轉(zhuǎn)移以及腫瘤血管生成，在一定程度上可反映腫瘤的惡性程度，PLR越高，腫瘤增殖越快，越容易發(fā)生轉(zhuǎn)移。這些均為PLR作為腫瘤治療效果及預(yù)后的預(yù)測(cè)因子提供一定的依據(jù)。

為了探索PLR是否可作為接受靶向治療的EGFR突變型晚期NSCLC療效及預(yù)后的預(yù)測(cè)指標(biāo)，本研究對(duì)高PLR組和低PLR組患者的療效和預(yù)后情況進(jìn)行了比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，低PLR組OR、PR患者的比例均高于高PLR組，而SD和PD的患者比例無(wú)明顯差異；治療前低PLR組患者的中位PFS明顯長(zhǎng)于高PLR組（P＜0.01），但OS無(wú)明顯差異。本研究進(jìn)一步通過(guò)Cox多因素分析發(fā)現(xiàn)PLR是患者PFS的獨(dú)立影響因素。

綜上所述，對(duì)于接受靶向治療的EGFR突變型晚期NSCLC患者，低PLR患者的療效更優(yōu)，預(yù)后較好。PLR具有便捷、經(jīng)濟(jì)、快速的優(yōu)點(diǎn)，可作為接受靶向治療EGFR突變型晚期NSCLC療效及預(yù)后的預(yù)測(cè)因子，且具有良好的評(píng)估作用。