甘氨雙唑鈉輔助伽瑪刀治療顱內轉移瘤的近期療效及安全性

吳高峰，唐軼，廖鴻飛，梁文能，熊艷麗

三六三醫院頭部伽瑪刀室，成都610041

顱內轉移瘤是臨床中常見的顱內惡性腫瘤之一[1]，其原發病灶主要來自肺臟、乳腺以及消化器官，預后不良，患者的生存率較低。流行病學調查顯示，顱內轉移瘤的好發年齡為40～60歲，男性多于女性，男性原發病灶主要來自肺部，女性原發病灶主要來自乳腺[2]。顱內轉移瘤多數會導致患者發生中樞神經系統功能障礙，如果不及時給與積極治療，患者的生存時間僅為1個月。顱內轉移瘤一般以多發性較為常見。目前對于顱內轉移瘤，臨床多采用放射治療為主。隨著立體定向放射外科的不斷發展，伽瑪刀放射治療已經成為顱內轉移瘤的首選治療方法[3]。甘氨雙唑鈉屬于硝基咪唑類化合物，通過抑制腫瘤乏氧細胞的DNA損傷修復能力，提高患者的放化療敏感性[4]。本研究分析甘氨雙唑鈉輔助伽瑪刀治療顱內轉移瘤的近期療效及安全性，旨在為臨床治療提供科學依據，現報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2015年6月至2018年6月于三六三醫院就診的116例顱內轉移瘤患者。納入標準：①符合顱內轉移瘤的診斷標準[5]，經病理檢查確診；②預計生存期＞6個月。排除標準：①合并嚴重心、肝、腎功能障礙；②入院前3個月內服用過糖皮質激素或受體拮抗劑類藥物；③中途停止治療或轉院；④對本研究中的藥物過敏。采用隨機數字表法將116例患者分為觀察組和對照組，每組58例。觀察組患者采取甘氨雙唑鈉輔助伽瑪刀治療，對照組患者僅采取伽瑪刀治療。兩組患者的年齡、性別、腫瘤直徑、原發腫瘤類型、多發性比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者及家屬均對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的基線特征

1.2 治療方法

對照組患者僅采取伽瑪刀治療：①核磁共振定位。對患者頭部螺釘固定處使用利多卡因進行局部麻醉后，以患者的病灶部位為中心，無菌條件下安裝立體定位框架，應用VectraⅡ1.5Tesla核磁共振成像系統進行三維薄層掃描獲得定位圖像，層厚為2.0～4.0 mm，無間距，并將定位圖像傳輸至OUR-XGD治療規劃系統。②伽瑪刀規劃及治療。在OUR-XGD治療規劃系統上應用Version2.1軟件交互、自動地對瘤體表預選靶點、敏感組織等結構進行三維圖像重建和顯示，準確地對治療參數和治療劑量進行計算和給定，根據患者病灶部位、大小、性質的不同，使用4～18 mm的準直器靶點對患者的治療劑量進行調整。等劑量曲線以45%～55%為宜。腫瘤邊緣的放射劑量設定為14～24 Gy，腫瘤中心部位的放射劑量設定為32～50 Gy。完成治療后，對所有患者進行脫水、激素治療以及抗癲癇治療，術后嚴密觀察患者3～7天。觀察組患者采取甘氨雙唑鈉輔助伽瑪刀治療，伽瑪刀治療方法同對照組。患者放療前進行甘氨雙唑鈉治療，靜脈滴注800 mg/m2，30 min內滴完，在60 min內完成放療。兩組患者均治療3個月。

1.3 觀察指標及評價標準

治療后3個月，依據實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）1.1版[6]對患者的臨床療效進行評價：完全緩解（complete response，CR），腫瘤病灶完全消失，持續4周及以上；部分緩解（partial response，PR），腫瘤病灶最大徑之和減少≥30%，持續4周及以上；疾病穩定（stable disease，SD），腫瘤病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%，持續4周及以上；疾病進展（progressive disease，PD），腫瘤病灶最大徑之和增加≥20%或出現新病灶。總有效率=（CR+PR）例數/總例數×100%。依據國際腫瘤化療藥物不良反應評價系統[7]，對兩組患者的不良反應進行評價，包括皮膚反應、消化道反應、神經系統反應、血液系統反應、肝功能不全、腎功能不全。

1.4 統計學方法

采用SPSS 19.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗，等級資料的比較采用秩和檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 近期療效的比較

觀察組患者的近期療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（Z=2.387，P=0.007）。觀察組患者的總有效率為86.21%（50/58），高于對照組的70.69%（41/58），差異有統計學意義（χ2=4.130，P=0.042）。（表2）

表2 兩組患者的近期療效[ n（%）]*

2.2 不良反應發生率的比較

治療期間，兩組患者皮膚反應、消化道反應、神經系統反應、血液系統反應、肝功能不全、腎功能不全的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表 3）

表3 兩組患者的不良反應發生情況[ n（%）]

3 討論

流行病學調查顯示，惡性腫瘤腦轉移的發生率為5%～30%[8]，顱內腫瘤轉移可以導致患者發生中樞神經系統功能障礙，進而造成顱內壓升高，是導致患者死亡的重要原因。據報道，顱內轉移瘤占全部顱內腫瘤的10%～15%[9]。立體定向放射治療是使患者的病灶部位接受較高的放射劑量，進而達到殺滅腫瘤細胞的目的。在病理學上，患者的腫瘤細胞增殖率較高，其DNA損傷修復能力較強，對患者采取的立體定向放射治療，僅能通過物理措施對患者的腫瘤細胞進行殺滅，隨著輻射劑量的降低，患者的DNA損傷修復能力恢復，造成腫瘤無序增長，進而導致中樞神經系統損傷[10-11]。本研究采取的甘氨雙唑鈉是中國自主研制的放射增敏類藥物，藥物本身并不具有抗腫瘤作用，但在對患者進行放射治療的過程中，腫瘤細胞受到強大的親電子損傷時，甘氨雙唑鈉可通過對腫瘤細胞的電子進行轉移，使放射線對腫瘤細胞造成的損傷固定下來，加速腫瘤細胞的死亡速度[12]。然而，在對腫瘤細胞表面的電子進行轉移的過程中，患者的能量消耗顯著上升，臨床可表現為心率加快，血壓進行性升高，同時腦出血的風險顯著升高。對于中樞神經系統異常亢奮的患者，還可造成一定的躁動，在躁動過程中可能會伴有手術切口的撐開，甚至各種手術導管的脫落，最終嚴重影響患者的生命安全。甘氨雙唑鈉對DNA聚合酶β具有一定的抑制作用，可通過抑制DNA損傷修復能力，提高腫瘤細胞的放射敏感性。有研究報道，甘氨雙唑鈉對于腫瘤細胞的放化療具有增敏作用，但對正常細胞作用不大，且其蓄積作用不明顯，對機體的不良反應均為一過性[13]。

本研究結果顯示，觀察組患者的總有效率高于對照組（P＜0.05）。分析后認為，甘氨雙唑鈉輔助伽瑪刀治療顱內轉移瘤可以增加腫瘤細胞的敏感性，抑制腫瘤細胞放療結束后的DNA修復作用，降低腫瘤細胞的自我修復能力，提高患者的近期療效。本研究結果還顯示，治療期間兩組患者皮膚反應、消化道反應、神經系統反應、血液系統反應、肝功能不全、腎功能不全的發生率比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。說明甘氨雙唑鈉治療未增加不良反應，其安全性較高。然而，本研究只討論了患者的近期療效，甘氨雙唑鈉輔助伽瑪刀治療顱內轉移瘤的遠期療效還有待進一步研究。

綜上所述，甘氨雙唑鈉輔助伽瑪刀治療顱內轉移瘤的近期療效較好，安全性較高，建議在臨床中推廣。