精神分裂癥患者血漿食欲素A、瘦素水平與肥胖的相關性分析

劉志偉，夏 磊，張雨龍，王 娟，李文正，姚獻虎，劉寰忠

食欲素是一類神經肽類激素，包括食欲素A和食欲素B[1]，前者參與機體的多種生理過程，如攝食行為、血糖及代謝穩態的調節等。有研究[2]指出，食欲素A水平升高與患者體質指數(body mass index，BMI)的增加密切相關。其次，瘦素作為一種脂肪因子，具有降低食欲，增加能量消耗，增加交感神經活動，促進葡萄糖利用等[3]。以往文獻[4]報道，精神分裂癥肥胖患者瘦素水平明顯增高。臨床上，精神分裂癥患者伴發肥胖的發生率約高于一般人群2～3倍[5]，且肥胖的發生與心腦血管意外、代謝綜合征及服藥的依從性差等緊密相關。然而，目前國內關于精神分裂癥患者食欲素A、瘦素及肥胖之間聯系的研究較少；因此，該研究通過測定患者血漿食欲素A、瘦素水平，探討二者與肥胖之間的關系。

1 材料與方法

1.1 病例資料據文獻[5]，精神分裂癥人群肥胖患病率的估計值是20%，容許誤差選定為5%；置信度設為0.95，采用PASS 11.0軟件計算得到需要調查的最小樣本量n=264；研究對象為2018年5月～12月期間順序入組的共322例住院患者，來源于安徽醫科大學附屬巢湖醫院(98例)、合肥市第四人民醫院(151例)和馬鞍山第四人民醫院(73例)。納入標準：① 年齡18～75(45.01±11.75)歲，漢族；② 符合ICD-10精神分裂癥診斷標準，由兩名高年資精神科醫師獨立確診；③ 患者本人或家屬同意參加項目，并簽署知情同意書。排除標準：① 嚴重神經系統疾病或精神發育遲滯的患者；② 重大軀體疾病或合并物質依賴；③ 妊娠或哺乳期女性。

該研究為橫斷面調查研究，經安徽醫科大學附屬巢湖醫院倫理委員會批準(編號：201805-kyxm-03)，并在中國臨床試驗注冊中心注冊(編號：ChiCTR1800017044)。

1.2 方法

1.2.1資料采集與數據換算 采用系統編制的問卷調查表，收集性別、年齡、教育年限等社會人口學資料；從電子醫療系統記錄患者病程、服藥種類及劑量等臨床資料，并咨詢主管醫師予以信息補充。測量身高及體質量時，患者著裝輕便并脫鞋，誤差分別不超過±0.2 cm和±0.1 kg。BMI計算公式：BMI(kg/m2)=體質量(kg)/身高2(m2)，參考中國肥胖問題工作組推薦標準， 以BMI≥28 kg/m2定義為肥胖。采用WHO推薦的DDD換算法，將抗精神病藥物治療劑量等價轉換成氯丙嗪劑量[6]。將服用氯氮平/奧氮平的患者獨立分組，其余未服用氯氮平/奧氮平任一種的患者定義為弱增重藥物組。

1.2.2血液樣本采集及處理 在測量身高、體質量同日，上午6～8時采集患者空腹靜脈血10 ml，使用2個5 ml EDTA抗凝管分裝儲存，由檢驗科一名專門的檢驗人員進行離心處理，立即檢測空腹血糖、總膽固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、高密度脂蛋白(high density lipoprotein，HDL-C)及低密度脂蛋白(low density lipoprotein，LDL-C)。同時分離血漿并編碼，置-80 ℃冰箱留存待測。研究對象入組完畢后，采用ELISA法統一測定患者血漿食欲素A及瘦素濃度(試劑盒購于武漢Cusabio Biotechnology公司)。

1.2.3臨床量表評估 使用陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale，PANSS)評估研究對象的臨床癥狀，采用PANSS五因子模型統分[7]，分別記錄陽性因子、陰性因子、認知因子、抑郁因子及興奮因子得分。經重復一致性評估培訓，4名評估人員PANSS評分組內相關系數為0.89。

2 結果

2.1 研究對象人口學資料與肥胖的發生率本研究共納入322例精神分裂癥患者，其年齡為18～74(45.01±11.75)歲，發病年齡為10～54(25.96±8.25)歲，總病程為5～47(19.06±10.44)年。全部患者中肥胖的發生率為16.15%(52/322)，其中男性患者肥胖率為12.44%(24/193)，女性患者肥胖率為21.71%(28/129)，男女患者肥胖率差異有統計學意義(χ2=4.907，P=0.027)。此外，氯氮平/奧氮平組與弱增重藥物組肥胖率差異無統計學意義，且2組患者BMI、食欲素A及瘦素差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

2.2 非肥胖組與肥胖組臨床及生物學指標的比較肥胖組患者的TC、TG、LDL-C、食欲素A及瘦素水平均高于非肥胖組患者；而HDL-C水平及陰性因子分低于非肥胖組(P<0.05)。見表1。

2.3 食欲素A及瘦素與BMI的相關性全組分析患者的BMI水平與性別、高水平的食欲素、瘦素、TC、TG及LDL-C和低水平的HDL-C相關。控制食欲素或瘦素及TC、TG、LDL-C及HDL-C等協變量，BMI與瘦素(r=0.39，P<0.001)或食欲素A(r=0.15，P=0.008)仍呈正相關。此外，食欲素A與瘦素呈較弱的相關關系(r=0.12，P=0.026)。見表2。

2.4 肥胖發生的影響因素分析二分類Logistic分析指出，高水平的瘦素、食欲素及TG是精神分裂癥患者發生肥胖的危險因素，而較高水平的HDL-C是肥胖發生的保護性因素。見表3。

3 討論

本研究顯示，精神分裂癥患者肥胖組食欲素A、瘦素水平高于非肥胖組，且二者與患者BMI呈正相關，與既往研究[2]結果一致；然而，有研究[8]指出食欲素A與患者BMI呈負相關，但其樣本量很小(n=15)。其次，薈萃分析指出BMI的增加與瘦素水平的升高相關[9]。在精神分裂癥研究中發現，瘦素水平與BMI及TC、TG呈正相關；且肥胖患者血漿瘦素濃度明顯增高[10]。此外，本研究顯示肥胖組患者TC、TG及LDL-C水平高于非肥胖組患者，而HDL-C水平有所降低。相關分析亦指出，肥胖與TC、TG及LDL-C水平呈正相關，與HDL-C水平呈負相關，符合臨床實際。動物研究[11]進一步指出，食欲素可增加小鼠食物攝入量、血壓和交感神經活動，而這些作用可被選擇性食欲素受體拮抗劑阻斷。可見，食欲素A與瘦素對肥胖的發生可能存在交互作用。本研究中Logistic回歸分析提示，高水平的瘦素、食欲素A及TG可能是精神分裂癥患者發生肥胖的危險因素，而較高水平的HDL-C是肥胖發生的保護性因素。

其次，本文結果顯示氯氮平/奧氮平組與弱增重藥物組患者食欲素A、瘦素及BMI差異無統計學意義。Chen et al[12]卻發現氯氮平組(n=109)患者食欲素A水平低于弱增重組(n=50)，且食欲素A水平較高的患者發生代謝異常的風險明顯降低。此外，Stubbs et al[13]發現精神分裂癥患者瘦素水平增高，并且服用二代抗精神病藥的患者血漿瘦素水平更高。然而，Margulska et al[14]發現使用氯氮平單藥治療(n=30)，其劑量與瘦素濃度呈負相關。可見，抗精神病藥物對患者食欲素A、瘦素水平及體質量變化的影響尚無法明確。以往研究結果的相互矛盾可能由多種復雜的因素造成，比如樣本量的大小及取樣人群的特征、抗精神病藥種類及使用療程的不同、食欲素及瘦素分泌機制的復雜和檢測方法的不同等。

表1 非肥胖組與肥胖組臨床及生物學指標的一般性描述[M(P25，P75)]

a：two-samplet檢驗法; b：采用Mann-Whitney U檢驗法; c：采用Pearson chi-square檢驗法

表2 多種變量與患者BMI的相關性分析

a：Pearson相關系數；b：Spearman相關系數

表3 精神分裂癥患者伴肥胖的二分類Logistic分析

雖然與以往研究相比，該研究收集樣本量較大，但未能同時納入首發或未服藥的病人，因此無法明確未服藥患者食欲素A及瘦素的基線水平，有待進一步研究以闡明。其次，本文僅在患者人群中進行亞組分析，闡述精神分裂癥患者肥胖與食欲素A、瘦素水平之間的關系，未與健康人群作比較，在今后的研究中可收集匹配的對照組資料進一步全面分析。最后，本研究中未討論食欲素A及瘦素的分泌過程，有待后續開展多節點、跟蹤性隨訪研究，以便更深入地闡明二者對機體代謝穩態的調節機制。