霉酚酸酯聯合激素治療紫癜腎炎安全性及有效性的meta分析

閆星域，夏運風)

(重慶醫科大學附屬第一醫院腎臟內科，重慶)

0 引言

HSPN 是臨床常見的繼發性腎臟疾病，主要病理改變為壞死性小血管炎，可累及皮膚、胃腸道、關節及腎臟等多個系統[1]。HSPN 雖然具有一定的自限性，但表現為嚴重腎炎的患者最終常進展至終末期腎病，所以腎臟受累為影響該病預后的主要因素[2]。目前HSPN 的病因治療主要是應用激素和其它的免疫抑制劑[3]，但到底哪一種治療方案值得在臨床上重點推薦呢？本研究旨在比較霉酚酸酯[4]聯合激素與環磷酰胺聯合激素及單用激素對HSPN 的療效及安全性，希望為HSPN的臨床治療提供科學指導。

1 資料與方法

1.1 研究納入標準

本次納入的臨床研究均為RCT 研究，所有HSPN 患者的診斷均符合美國風濕病協會1990 年的相關診斷標準[5]，但患者的性別及種族不限。入選研究的觀察組均選擇霉酚酸酯聯合激素作為HSPN 的治療方案，其對照組選擇環磷酰胺聯合激素或單用激素的治療方案。

1.2 研究觀察終點

所有納入分析的臨床研究其主要觀察終點為治療6、12個月時觀察組和對照組的療效。次要觀察終點為藥物的不良反應。其中療效分為完全緩解、部分緩解和無效，總體有效率包括部分緩解率和完全緩解率。完全緩解的定義為：癥狀及體征消失并維持半年以上，血尿、蛋白尿正常。部分緩解定義為：癥狀和體征明顯好轉或消失，血尿、蛋白尿與之前檢查相比得到顯著緩解。無效：癥狀和體征好轉不明顯甚至進一步加重，血尿、蛋白尿無改善或惡化。

1.3 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、CENTRAL、Cochrane Library、ACP Journal Club、OVID、EBSCO、維普、知網和萬方數據庫獲得已發表的MMF 治療HSPN 的所有RCT 研究，檢索期限為2019 年1 月之前的所有相關文獻。中文檢索式：題名或關鍵詞= 霉酚酸酯與題名或關鍵詞= 過敏性紫癜腎炎或題名或關鍵詞= 紫癜性腎炎與范圍= 全部期刊。英文檢 索 式：(henoeh-sehonlein purpura nephritis) OR (purpura nephritis) OR(HSPN) OR (HSP nephritis) OR (henoeh-sehonlein purpura nephritis) AND(mycophenolate mofetil)。

1.4 文獻篩選、資料提取和方法質量學評價

制定文獻特征表和文獻質量評估表。根據納入排除標準和資料提取表，由兩名作者分別對納入研究進行文獻篩選和資料提取。采用 Cochrane 風險偏倚評估工具(Cochrane collaboration'stool for assessingrisk if bias)對納入研究的 RCT研究的偏倚風險進行評價[6]。分別由兩名作者從以下6 個方面進行評估：(1)隨機分配方法；(2)分配方案隱藏；(3)對研究對象、研究者、研究結果統計者是否采取盲法；(4)結果數據的完整性；(5)選擇性報告研究結果；(6)其他偏倚的來源。

1.5 統計分析

采用STATA 12.0 軟件進行統計分析。對二分類變量選用OR 及其95%CI 表示，連續性變量用MD 及其95%CI 表示，P＜0.05 為差異有統計學意義。各納入研究結果間的異質性采用χ2檢驗。I2為25%、50%、75%分別表示低、中、高度異質性。P≥0.1 和I2≤50%表示研究間無統計學異質性，采用固定效應模型；若P＜0.1 和I2＞50%，表示研究間有統計學異質性，采用隨機效應模型。當納入文獻較多時對所納入研究進行漏斗圖分析，判斷發表偏倚存在的可能。

2 結果

2.1 納入研究的偏倚風險評估

文獻[7-11，13，15-19]均有“隨機”字樣，文獻[7,18]在隨機序列產生過程中有隨機成分的描述，但未提及隨機分配方案的隱藏。文獻[7-19]均未采用雙盲。文獻[7-19]均報告了治療前臨床資料具有可比性。文獻[15]有結局指標的缺失，但比例同觀察到的事件的風險不足以確定其對干預效應的估計有臨床相關的影響，文獻[7,18]均未提及其他偏倚來源(見表1)。

2.2 文獻檢索結果及納入研究基本特征

初檢出相關文獻172 篇，閱讀標題及摘要后排除85 篇非關于霉酚酸酯和過敏性紫癜性腎炎的研究。閱讀全文后再排除71 篇文獻，剔除原因包括綜述、病例觀察、個案報道、非RCT 研究。經逐層篩選后最終納入13 篇合格文獻[7-19]，總計640 例HSPN 患者，其中觀察組341 例，對照組299 例。所納入研究的一般臨床資料(見表2)。觀察組及對照組具體干預措施及治療效果(見表3)。

表1 納入研究的偏倚風險評估

表2 納入13 篇文獻基本特征

2.3 Meta 分析結果

2.3.1 隨訪6 個月時的療效分析

有12 個研究[7-11]報道了隨訪 6 個月時的完全緩解率[9-18]、部分緩解率[9-18]、總體有效率[7-11]，合計 463 例患者，其中觀察組245 例，對照組 218 例。激素 + MMF 組與對照組的完全緩解率分別為56.6%和38.0%，差異有統計學意義(P=0.000)，部分緩解率分別為31.0% 和37.6%，差異無統計學意義(P=0.125)。激素 + MMF 組與對照組的總體有效率分別為81.6%和 72.4%，其差異有統計學意義(P=0.006)(圖 1)。不同對照組進行亞組分析結果顯示：激素 + MMF 組總有效率高于單用激素亞組[OR=3.210，95% CI(1.018，10.122)，P=0.047]，但與激素+CTX 亞組相比差異無統計學意義[OR=1.791，95%CI(0.942，3.407)，P=0.075](圖2)。按照年齡進行亞組分析，在治療兒童紫癜性腎炎時，激素+MMF 組總有效率優于對照組[OR= 2.273，95%CI(1.272，4.061)，P=0.006]，其 差 異 有 統計學意義，而治療成人紫癜性腎炎時，激素+MMF 組和對照組相比差異無統計學意義[OR=2.671，95%CI(0.678，10.521)，P=0.160](見圖3)。

2.3.2 隨訪12 個月時的療效分析

有7 項研究[13-19]報道了治療隨訪 12 個月時的完全緩解率、部分緩解率、總有效率，對照組僅有激素+CTX，經meta分析觀察組與對照組完全緩解率分別為81.3% 和59.5%，差異有統計學意義(P=0.000)。部分緩解率分別為12.0%和20.9%，差異有統計學意義(P=0.049)。總有效率分別為97.1%和 87.2%，激素+MMF 組總有效率顯著優于激素+CTX組[OR= 5.003，95%CI(1.616，15.491)，P=0.005](見圖 4)。

2.3.3 不同治療方案藥物不良反應的比較分析

該分析共納入13 項臨床研究[7-19]，結果顯示觀察組總體不良反應發生率為18.4%(57 例)，而對照組為42.7%(117 例)，總體比較差異有統計學意義(P=0.008)。觀察組與對照組各不良反應發生率的Meta 分析(見表4)。其中感染(OR=1.316，95% CI：0.731，2.369) 以 及 肝 功 能 損 害(OR=0.803，95% CI：0.376，1.716)的發生率差異均無統計學意義。進一步亞組分析顯示，激素+MMF 組與單用激素組比較，總體不良反應的發生率差異無統計學意義[OR=1.112，95%CI(0.337，3.667)，P=0.861]，而與激素+CTX 組相比，其總體不良反應的發生率顯著低于后者[OR=0.122，95%CI(0.040，0.367)，P=0.000](見圖5)。

2.4 發表偏倚評估

表3 觀察組及對照組具體干預措施及治療效果

圖1 不同方案治療6 個月時總有效率的比較

圖2 觀察組與不同對照亞組的meta 分析結果

圖3 不同年齡組的meta 分析結果

圖4 不同方案治療12 個月時總有效率的比較

圖5 不同治療方案不良反應發生情況的比較

基于治療6 個月時總有效率這一結局進行漏斗圖分析，結果顯示漏斗圖對稱，Egger 及Begg 檢驗的P值分別為0.157和0.304，提示不存在發表偏倚。

3 討論

HSPN 治療方案的選擇需要綜合考慮患者臨床和腎組織病理改變。對于臨床癥狀嚴重、病情進展較快或腎組織病理分級V 級、Ⅵ級的患兒，多建議聯合使用免疫抑制劑進行治療。有研究報道，免疫抑制劑聯合激素較單純使用激素對HSPN 的療效和安全性都更具優勢，能更好地控制患者的蛋白尿、提高血清白蛋白水平，并減少藥物相關的不良反應[20]。目前在臨床上使用最多的治療方案為激素聯合環磷酰胺，但環磷酰胺的治療價值目前還存在著一定的爭議。2017 年法國一項針對260 例成人紫癜性腎炎患者的多中心回顧性研究表明[5]，與單純激素治療相比，激素聯合環磷酰胺治療在治療6 個月及12 個月時的其療效無顯著差異提示[21]。

本系統評價共納入符合條件的RCT 研究13 個，總共640例HSPN 患者，最終的分析結果顯示，霉酚酸酯聯合激素治療HSPN 6 個月時的總體緩解率高于單用激素，治療12 個月時的總體緩解率高于環磷酰胺聯合激素，且該方案對兒童紫癜性腎炎的療效優于成人紫癜性腎炎。霉酚酸酯聯合激素組總體不良反應少于對照組，其中感染、肝功能損害的發生率差異無統計學意義，而胃腸道反應、白細胞減少、脫發的發生率相對較低，亞組分析顯示其總體不良反應的發生率低于激素聯合環磷酰胺，但與單用激素組相當。提示激素聯合霉酚酸酯可能是臨床上治療HSPN 的優先選擇方案。

本研究的不足和局限性：本系統評估共收集符合條件的RCT 研究13 個，且全來自國內，其中僅6 項研究隨訪了12 個月，有7 項研究僅治療隨訪6 個月，因而其結論還有待更多的研究資料繼續驗證；雖然盡可能全面檢索相關的數據庫，但手工檢索依然有檢索不全的可能；納入研究的 RCT 文獻均為單中心、小樣本研究，質量較低，可能存在一定的偏倚；藥物劑量和療程的不同也會對研究的療效及不良反應的評價造成影響。

綜上所述，本次Meta 分析顯示，霉酚酸酯聯合激素對HSPN 的療效優于激素聯合環磷酰胺或單用激素，且其安全性優于激素聯合環磷酰胺，與單用激素相仿，可作為臨床治療HSPN 的優先選擇。但限于目前相關研究的資料全來自國內，且均為小樣本研究，其結論仍有待更多、更大樣本的臨床研究繼續驗證。

表4 觀察組與對照組各不良反應發生率的Meta 分析