經胸前入路腔鏡手術與傳統手術治療甲狀腺癌的療效及安全性Meta分析

季雙雙，龍思丹，田 明，孫 萍，王 廣

(1.北京中醫藥大學研究生院，北京，100029； 2.北京中醫藥大學東直門醫院普通外科)

甲狀腺癌是常見的內分泌惡性腫瘤[1]，其發病率呈逐年上升趨勢[2]，尤以女性居多。由于發病人群及手術部位的特殊性，患者對術后美觀問題尤為重視。腔鏡技術于1996年首次應用于甲狀旁腺次全切除術，至2001年Micooli等在腔鏡輔助下完成首例甲狀腺微小乳頭狀癌手術，使得腔鏡甲狀腺手術的適應證不單純局限于良性病變，并且已實現術中擇區淋巴結清掃[3]。隨著腔鏡甲狀腺手術適應證的不斷擴大，其治療甲狀腺癌的可行性及安全性存有一定爭議。我國國內胸前入路(包括胸乳入路及全乳暈入路)是公認的、首選的頸外途徑[4]，因此本文選取胸前入路腔鏡手術與傳統開放手術治療甲狀腺癌的臨床研究，從Meta分析的客觀角度評價兩種手術入路方式的臨床療效及安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索 檢索PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library數據庫，檢索時間限定為建庫至2020年3月。應用主題詞與關鍵詞進行搜索，根據數據庫特點制定檢索式。英文檢索詞："Thyroid cancer" 或"Thyroidectomy"或"Papillary thyroid cancer"和"endoscopy"或"endoscopic surgery"或"minimally invasive"或"Breast approach"或"Chest-breast approach"。收集相關公開發表的原始文獻，并追加納入文獻的參考文獻。

1.2 納入標準 (1)研究對象：術前針吸確診或術中冰凍病理結果確診為甲狀腺癌；(2)研究類型：隨機臨床試驗或非隨機臨床試驗；(3)干預措施：腔鏡甲狀腺切除術(endoscopic thyroidectomy，ET)采用胸前入路，包括胸乳入路與全乳暈入路；開放甲狀腺切除術(open thyroidectomy，OT)采用傳統頸前開放入路；(4)結局指標：研究結果包含兩項及以上結局指標。

1.3 排除標準 (1)未設置對照組；(2)描述性研究、臨床個案報道、經驗總結等；(3)重復發表、數據無法提取、數據有誤的文獻。(4)結局指標納入過少。(5)非英文文獻。

1.4 結局指標 (1)主要結局指標：淋巴結清掃數量、術后并發癥、復發率；(2)次要結局指標：術中出血量、術后引流量及時間、手術時間、住院時間、疼痛評分；

1.5 數據的收集與提取 首先，由兩位評價者分別獨立使用上述檢索方法檢索主要文獻庫，匯總后去除重復文獻；然后分別閱讀文獻標題與摘要，排除明顯不符合納入標準的文獻；最后分工精讀文獻，最終納入符合本研究的文獻。兩名評價者分別獨立提取數據，包括文獻發表時間、作者姓名、手術入路、結局指標等。

1.6 統計學處理 使用RevMan 5.3軟件用于Meta分析。數值變量采用均數差、分類變量采用相對危險度為效應指標，各效應量均給出其點估計值及95%CI。HigginsI2用以評估異質性，超過50%時表示有顯著異質性。如果異質性檢驗結果無統計學意義(P>0.05，I2<50%)則采用固定效應模型進行療效合并分析；如果異質性檢驗結果有統計學意義，則采用隨機效應模型進行療效合并分析，并盡量找出異質性來源。因納入文獻不足10篇，因此不適于漏斗圖評價偏倚程度。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 文獻檢索結果 根據以上檢索方法，初步獲得文獻785篇，手動檢索增加1篇；通過查重剔除重復文獻632篇；閱讀題目及摘要文獻154篇，排除不符合要求的文獻143篇，詳讀全文11篇，最終納入8篇文獻[5-12]，涉及1 174例患者。見圖1。

2.2 基本特征及質量評價 符合納入標準的8篇文獻均來自亞洲中國，發表年份為2015～2019年，其中胸乳入路3篇，全乳暈入路5篇。由于干預方式為手術治療，均為非隨機對照試驗，選用Downs and black評分[13-14]評估納入文獻質量，等級分別為：極好(26～28)；好(20～25)；一般(15～19)；差(≤14)；兩名評價員獨立評價納入文獻后評分均>20分，因此認為本研究納入文獻質量較好。文獻特征表及質量評分見表1。

2.3 Meta結果分析

2.3.1 術中觀察指標 7篇文獻對比了手術時間，共1 076例患者，異質性檢驗I2>50%，P<0.01，采用逐一排除文獻法進行敏感性分析后無明顯改變，因此采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，ET組手術時間長于OT組，差異有統計學意義[MD=54.51，95%CI(40.02，68.99)，P<0.00001]。見圖2。

4篇文獻對比了淋巴結清掃數量，共375例患者，異質性檢驗I2=0，P=0.71，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，ET組與OT組術中淋巴結清掃數量差異無統計學意義[MD=-0.38，95%CI(-0.90，0.14)，P>0.05]。見圖3。

5篇文獻對比了術中出血量，共942例患者，異質性檢驗I2=99%，P<0.00001，采用逐一排除文獻法進行敏感性分析后無明顯改變，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，ET組與OT組術中出血量差異無統計學意義[MD=-0.67，95%CI(-11.65，10.31)，P>0.05]。見圖4。

2.3.2 術后觀察指標 4篇文獻對比了住院時間，共878例患者，異質性檢驗I2=66%，P=0.03，采用逐一排除文獻法進行敏感性分析后無明顯改變，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，兩組住院時間差異無統計學意義[MD=0.16，95%CI(-0.09，0.41)，P>0.05]。見圖5。

2篇文獻記錄了術后疼痛評分，共155例患者，異質性檢驗I2=0，P=0.79，采用固定效應模型。Meta分析結果顯示，ET組與OT組在患者疼痛感知方面差異無統計學意義[MD=-0.26，95%CI(-0.62，0.10)，P>0.05]。見圖6。

5篇文獻對比了術后引流時間，共674例患者，異質性檢驗I2=96%，P<0.00001，采用逐一排除文獻法進行敏感性分析后無明顯改變，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，ET組術后引流時間長于OT組，差異有統計學意義[MD=1.08，95%CI(0.20，1.96)，P<0.05]。見圖7。

表1 文獻特征表

作者年份國家研究類型例數(n)開放組腔鏡組年齡(歲)開放組腔鏡組性別(男/女)開放組腔鏡組Tan等2015中國回顧性304343304/262/32Xiang等2016中國回顧性474946.9±13.334.2±7.06/410/49Ren等2017中國前瞻性352036.06±5.6536.05±7.540/350/20Li等2018中國回顧性524637.5±11.037.0±10.014/3811/35Zhao等2018中國回顧性2584847.1±12.636.5±8.576/1822/46Gong等2019中國前瞻性457236.2±11.636.4±12.724/2122/50Zhang等2019中國前瞻性20020037.28±6.2231.46±7.5530/17017/183Guo等2019中國回顧性182038.7±11.843.0±9.02/160/20

續表1

作者淋巴結轉移數量(陽性/總數)開放組腔鏡組腫瘤大小(cm)開放組腔鏡組腔鏡入路隨訪Downs and black評分Tan等4/308/340.8±0.40.7±0.3全乳暈未提及27Xiang等40/4720/491.24±0.790.77±0.42全乳暈1224Ren等未提及未提及<1<1全乳暈625Li等未提及未提及<1<1胸乳未提及25Zhao等135/25816/481.1±0.80.8±0.5胸乳40.8±4.721Gong等未提及未提及<1<1全乳暈2027Zhang等111/200195/2000.48+0.020.52±0.03全乳暈54.0±3.424Guo等未提及未提及2.9±1.31.7±0.8胸乳未提及22

6篇文獻對比了術后引流量，共980例患者，異質性檢驗I2=97%，P<0.00001，采用逐一排除文獻法進行敏感性分析后無明顯改變，采用隨機效應模型。Meta分析結果顯示，ET組術后引流量多于OT組，差異有統計學意義[MD=38.97，95%CI(13.29，64.64)，P<0.05]。見圖8。

2.3.3 并發癥 兩組甲狀旁腺損傷、喉返神經損傷、喉上神經損傷、淋巴瘺、皮下血腫發生率差異均無統計學意義，見表2。其中趙群仔等[9]的研究中，兩組發生永久性低鈣血癥(ET組1/48 vs. OT組5/258)、永久性聲嘶(ET組1/48 vs. OT組6/258)。

3篇研究納入了切口感染，ET組發生率為0/138，OT組為1/323。4篇文獻記錄了術后手術止血情況，其中ET組1/173，OT組0/142。Tan等[5]的研究中報道了氣管瘺的發生(ET組1/34 vs. OT組0/30)。

表2 并發癥合并效應量

效應量文獻數異質性χ2值P值I2(%)統計值OR95% CIZP值甲狀旁腺損傷829.280800.380.10,1.481.400.16喉返神經損傷83.460.8401.420.78,2.591.130.26喉上神經損傷30.370.5400.730.14,3.800.370.71淋巴瘺41.180.7600.320.09,1.131.780.08皮下血腫40.140.7101.130.24,5.290.150.88

2.3.4 隨訪復發率 6篇文獻記錄了復發情況，僅趙群仔等[9]的研究中報道OT組復發率約為3%(8/258)，ET組約為4%(2/48)，其他研究入組患者術后均未復發。

2.4 敏感性分析及發表偏倚 手術時間、術中出血、住院時間、術后引流、甲狀旁腺損傷發生率異質性較高，逐一排除文獻后，異質性無明顯改變，認為結果穩健，分析其異質性與術者操作、術前準備、腫瘤大小與位置等特性相關。納入文獻不足10篇,因此無法使用漏斗圖評估發表偏倚。

3 討 論

3.1 兩種手術入路的療效與安全性 甲狀腺癌的腔鏡手術適應證為癌組織未侵犯鄰近器官的分化型甲狀腺癌(腫瘤直徑≤2 cm)，同時有美容需求的患者。隨著腔鏡技術的不斷發展，手術適應證也在不斷擴大，但爭議一直存在，尤其頸部淋巴結轉移或存在解剖變異的患者。近年，國內外開展了許多相關研究，本文通過搜索主要醫學英文數據庫，納入質量較好的研究文獻，進行回顧性及系統性的薈萃分析。

本研究結果顯示，ET(胸前入路)手術時間明顯長于OT，這與前期皮下隧道的準備、術中控制出血及淋巴結清掃、術者經驗技巧、分離解剖部位等密切相關，建議充分的解剖以保證良好的手術空間，這是根除甲狀腺癌、減少術后并發癥的必要條件[15]。ET組術后引流量及引流時間均超過OT組，與此前研究結果一致[16]，但兩種術式住院時間差異無統計學意義。

納入文獻僅兩篇報道術后疼痛評分，合并分析發現兩者差異無統計學意義。既往研究報道不一，部分學者認為腔鏡甲狀腺手術范圍較大、手術時間長，可能導致術后疼痛；也有學者認為，術后疼痛與手術范圍無關，而是取決于手術分離層[17-19]。作者在臨床中觀察到，相較傳統頸前開放手術，腔鏡手術后患者疼痛感覺較輕，可能因腔鏡充分發揮了其放大作用，術中可精確辨認解剖結構，一定程度上降低了神經、血管等副損傷發生率，其次，患者可減少因手術所致的頸部異物感，女性患者效果明顯。

淋巴結清掃數量爭議較大，有學者認為腔鏡手術在淋巴結清掃中存在盲區，同時由于操作空間有限，具有清掃不徹底的風險[1]。以往結果顯示，內鏡下淋巴結清掃數量少于開放手術[20-21]。本研究對比了胸前入路與開放手術的淋巴結清掃數量，結果顯示兩種術式差異無統計學意義，與最新一項納入中韓兩國研究的Meta分析結果相同[16]，并且散在的最新研究也多有支持論證[22-23]。2017版《分化型甲狀腺癌頸側區淋巴結清掃專家共識》[24]不主張行預防性頸側區淋巴結清掃，但對已證實有頸側區淋巴結轉移的患者建議行淋巴結清掃，并建議清掃Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ、Ⅴb區淋巴結，Ⅱ(Ⅱa)、Ⅲ、Ⅳ區是可接受的最小頸側區淋巴結清掃范圍。相較開放手術，腔鏡下行頸側區淋巴結清掃的難度有所加大，但隨著腔鏡技術的不斷發展及術者技術水平的不斷提高，腔鏡下淋巴結清掃已達到與開放手術相同的效果。

喉返神經麻痹與低鈣血癥是甲狀腺手術的主要并發癥。此前全內鏡輔助與開放手術對比的Meta分析在兩者并發癥發生率方面呈現矛盾[16,25]，而本薈萃分析結果顯示，兩者差異無統計學意義，僅趙群仔等[9]的研究報道了永久性低鈣血癥與聲嘶，其余均為短暫性損害。本研究認為，腔鏡下可清晰顯示甲狀旁腺，借助其可視化技術與放大倍率，熟練的外科醫生可輕松暴露喉返神經，但超聲刀造成的熱損傷也可能對喉返神經造成損傷；同樣淋巴瘺、皮下血腫發生率差異也無統計學意義；但Tan等[5]的研究中ET組發生1例氣管瘺，宮毅等[10]的研究中ET組出現1例需手術干預止血的患者，其余研究未發生，推測與術者經驗、患者解剖特性相關，通過術者技術水平的提高、良好的術前準備可進行風險規避。ET(胸前入路)組切口感染率小于OT組，與“L”形切口或較長低位弧形切口相比，胸前入路組切口小且汗腺少，部位與外界也相對不開放，相較其他入路更利于切口愈合，并更具美觀效果。

外科手術干預腫瘤需高度關注復發率。研究結果顯示，兩者復發率差異無統計學意義，與既往研究結果一致[16,25]。但甲狀腺乳頭狀癌的進展緩慢，十年生存率超過90%，因此納入研究的隨訪時間相對短暫，解釋結果需更加謹慎，需要長期的隨訪評估進一步驗證。

3.2 研究局限 (1)納入的研究均為非隨機對照試驗，可能存在較高的選擇偏倚等。(2)研究均在中國進行，研究結論可能局限于亞洲人種。(3)部分結局指標異質性偏高導致結局不穩定。(4)腔鏡手術可能伴發CO2皮下分離所致的高碳酸血癥等并發癥無法對照。(5)公認的用于研究此類結果的工具很少，難以評估美容結果與生活質量。

總之，根據目前已有證據可認為經胸前入路腔鏡甲狀腺手術與傳統開放手術治療甲狀腺癌同樣安全、有效。在患者病情、術者能力允許的情況下，對于具有強烈美觀需求的甲狀腺癌患者，經胸前入路腔鏡手術可視為首選。

作者貢獻：季雙雙、龍思丹進行文獻查閱、篩選文獻、提取資料、統計、論文寫作；田明、孫萍進行篩選文獻、提取資料；田明負責文獻質量評價、論文修改；王廣進行研究設計、質量控制。