帕金森病輕度認(rèn)知障礙患者腦結(jié)構(gòu)影像的研究進(jìn)展

盧志豪，陳仰昆，肖衛(wèi)民

(1.廣東醫(yī)科大學(xué)研究生院，廣東 湛江 524000；2.東莞市人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，廣東 東莞 523000)

帕金森病(Parkinson′s disease，PD)是一種好發(fā)于中老年人的慢性神經(jīng)變性疾病，主要表現(xiàn)為運(yùn)動(dòng)遲緩、肌強(qiáng)直、震顫及姿勢(shì)障礙等。認(rèn)知功能障礙是PD患者常見(jiàn)的非運(yùn)動(dòng)癥狀之一，包括輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment，MCI)和不同程度的癡呆[1]。新診斷PD患者的MCI發(fā)生率為20%～70%[2-4]。其他因素(如抑郁、淡漠、焦慮等)也與PD合并MCI(PD-MCI)相關(guān)，且不同研究的入組標(biāo)準(zhǔn)不同，因此對(duì)PD-MCI發(fā)生率的估算亦不同[5-7]。一般而言，PD-MCI可預(yù)測(cè)癡呆的轉(zhuǎn)歸，是帕金森病癡呆(Parkinson′s disease dementia，PDD)的危險(xiǎn)因素[8-9]。據(jù)估計(jì)，PD合并認(rèn)知障礙的患者轉(zhuǎn)化為PDD后的生存時(shí)間平均為4.5年[10]。然而，并非所有PD-MCI均會(huì)轉(zhuǎn)化為PDD，約10%的PD-MCI患者在隨訪(fǎng)期間可恢復(fù)正常的認(rèn)知水平[11-12]。近年來(lái)眾多研究者嘗試從不同的方面去尋找可預(yù)測(cè)PD-MCI進(jìn)展為PDD的生物標(biāo)志物，如血液[13]、腦脊液蛋白[14-15]等。臨床上顱腦磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是評(píng)估顱內(nèi)神經(jīng)系統(tǒng)病變最常用的技術(shù)之一，近年來(lái)被廣泛用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病合并認(rèn)知功能障礙的研究。灰質(zhì)萎縮可能代表神經(jīng)元細(xì)胞死亡，與神經(jīng)變性疾病(如阿爾茨海默病等)導(dǎo)致的認(rèn)知功能減退有關(guān)[16]。既往亦有研究認(rèn)為，PDD屬于皮質(zhì)下癡呆，非癡呆患者的認(rèn)知功能障礙與多巴胺能耗竭影響額葉紋狀體回路[17]或多巴胺-膽堿能通路失衡[18]相關(guān)?，F(xiàn)就PD-MCI患者腦結(jié)構(gòu)影像的研究進(jìn)展予以綜述。

1 腦灰質(zhì)改變與PD認(rèn)知功能障礙

一些腦部神經(jīng)系統(tǒng)退行性病變常有明顯的腦灰質(zhì)結(jié)構(gòu)異常。神經(jīng)元的死亡引起灰質(zhì)體積的丟失，在阿爾茨海默病中，灰質(zhì)體積的減少與認(rèn)知功能衰退有關(guān)[16]。既往的研究多采用內(nèi)側(cè)顳葉萎縮評(píng)分量表和全腦萎縮評(píng)分量表進(jìn)行腦葉萎縮程度的評(píng)估，這些量表主觀性強(qiáng)，且準(zhǔn)確性不足，對(duì)于灰質(zhì)結(jié)構(gòu)細(xì)微改變的檢出率低，不能發(fā)現(xiàn)PD合并認(rèn)知障礙早期存在的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)變化。隨著影像學(xué)分析技術(shù)的進(jìn)步，對(duì)于灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，目前應(yīng)用較多的是灰質(zhì)體積的測(cè)量和皮質(zhì)厚度的測(cè)量?；隗w素的形態(tài)學(xué)分析是一種基于體素地對(duì)全腦灰質(zhì)和白質(zhì)進(jìn)行分析的方法，其測(cè)量客觀且重復(fù)性較好，可全面評(píng)估腦組織形態(tài)的變化；基于表面的形態(tài)學(xué)分析可測(cè)量大腦皮質(zhì)的形態(tài)及厚度等參數(shù)，配準(zhǔn)較基于體素的形態(tài)學(xué)分析更為準(zhǔn)確。

1.1腦灰質(zhì)體積研究 一些對(duì)PD-MCI橫斷面的研究發(fā)現(xiàn)了局部腦葉灰質(zhì)萎縮的證據(jù)，但萎縮的范圍存在差異。例如，在未使用藥物治療的PD-MCI患者中，僅有右側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)萎縮程度高于認(rèn)知正常的PD患者，因此認(rèn)為右側(cè)內(nèi)嗅皮質(zhì)萎縮可能是早期未用藥PD-MCI的一個(gè)生物標(biāo)志物[19]，但該研究采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估評(píng)分量表對(duì)PD-MCI患者進(jìn)行分類(lèi)，并不能說(shuō)明不同認(rèn)知領(lǐng)域潛在的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ)和臨床病程。而有學(xué)者采用額葉評(píng)估成套測(cè)驗(yàn)評(píng)分研究了PD-MCI患者的灰質(zhì)體積變化，發(fā)現(xiàn)右側(cè)腹內(nèi)側(cè)額前區(qū)和楔前腦區(qū)灰質(zhì)密度降低與額葉執(zhí)行功能損害相關(guān)，說(shuō)明前額葉功能損害可能是PD-MCI的一個(gè)特異性表現(xiàn)[20]。

有研究報(bào)道，除額葉萎縮外，PD-MCI患者顳葉、島葉灰質(zhì)體積也有顯著丟失；在校正了年齡、教育程度和心血管危險(xiǎn)因素后，多元回歸分析顯示，左島葉萎縮與執(zhí)行-注意功能障礙之間存在顯著的正相關(guān)[21]。Pereira等[22]在PD-MCI患者中發(fā)現(xiàn)，頂葉、枕葉萎縮也參與了認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。Melzer等[23]報(bào)道，PD-MCI患者的額葉、顳葉、頂葉以及雙側(cè)海馬有局限性的灰質(zhì)體積丟失，而PDD患者的上述區(qū)域表現(xiàn)出更廣泛的萎縮，且與整體認(rèn)知功能評(píng)分有關(guān)。綜上所述，PD-MCI患者各個(gè)腦葉灰質(zhì)有不同程度的萎縮，隨著進(jìn)展為PDD，腦葉灰質(zhì)萎縮更為嚴(yán)重，且萎縮程度與認(rèn)知功能損害呈正相關(guān)。但這些研究缺少不同認(rèn)知域損害與各個(gè)腦葉萎縮相關(guān)性的分析，未來(lái)的研究應(yīng)注重特定認(rèn)知域與不同腦葉萎縮的關(guān)系。

亦有一些研究并未發(fā)現(xiàn)PD-MCI患者有明顯的灰質(zhì)體積丟失。例如，Hattori等[24]對(duì)比了PD-MCI與PDD患者，發(fā)現(xiàn)PDD患者存在明顯的灰質(zhì)體積丟失，而PD-MCI患者則無(wú)明顯的灰質(zhì)體積丟失。上述研究存在不一致性，可能與樣本量、MCI的定義以及入組人群臨床特征的差異有關(guān)，且橫斷面研究具有局限性，不能反映兩者的因果關(guān)系。

灰質(zhì)體積變化的縱向研究受到各種因素的影響，包括隨訪(fǎng)的年限、對(duì)研究數(shù)據(jù)的不同校正水平以及影像測(cè)量方法的不同等。盡管如此，海馬萎縮在一些研究中仍顯示出較高的一致性。Weintraub等[25]運(yùn)用阿爾茨海默病萎縮評(píng)分模型評(píng)估海馬萎縮與PD 合并認(rèn)知障礙的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，高基線(xiàn)內(nèi)側(cè)顳葉萎縮評(píng)分可以預(yù)測(cè)PD非癡呆患者的長(zhǎng)期整體認(rèn)知減退。另外，最近的一項(xiàng)研究隨訪(fǎng)了33例PD非癡呆患者，3年后有10例患者進(jìn)展為PDD，與PD非癡呆患者相比，PDD患者左側(cè)鉤狀核、左側(cè)海馬和左側(cè)海馬旁回的灰質(zhì)體積均縮小[26]。這可能表明海馬萎縮模型是預(yù)測(cè)PD-MCI進(jìn)展為PDD的危險(xiǎn)因素之一，但研究的樣本量小，可能存在偏倚，未來(lái)的研究需要擴(kuò)大隨訪(fǎng)隊(duì)列樣本量、適當(dāng)延長(zhǎng)隨訪(fǎng)時(shí)間。

1.2腦皮質(zhì)厚度研究 近年來(lái)，定量測(cè)量皮質(zhì)厚度的研究方法在神經(jīng)變性疾病中也得到越來(lái)越多的應(yīng)用。一些研究報(bào)道了皮質(zhì)厚度改變與PD合并認(rèn)知障礙的相關(guān)性。例如，一項(xiàng)橫斷面研究比較了PD合并認(rèn)知障礙與認(rèn)知正常PD患者的皮質(zhì)厚度，結(jié)果顯示，PD合并認(rèn)知障礙患者廣泛存在與年齡相關(guān)的皮質(zhì)厚度減少，在校正了年齡后，仍見(jiàn)右側(cè)顳下回皮質(zhì)厚度減少[27]。另有研究發(fā)現(xiàn)，PD合并認(rèn)知障礙患者表現(xiàn)出顯著的年齡調(diào)整后的皮質(zhì)變薄，且主要集中在頂葉皮質(zhì)，并延伸至額葉、顳葉，這些腦葉的皮質(zhì)厚度減少與執(zhí)行功能損害有關(guān)[28]。

亦有一些縱向研究探討了PD-MCI與皮質(zhì)厚度的關(guān)系。例如，Gasca-Salas等[29]隨訪(fǎng)了23例PD-MCI患者，31個(gè)月后，有8例患者進(jìn)展為癡呆，15例患者仍為MCI；進(jìn)一步運(yùn)用基于表面的形態(tài)學(xué)分析測(cè)量?jī)山M患者的皮質(zhì)厚度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，發(fā)展為癡呆的患者皮質(zhì)厚度較未發(fā)展為癡呆的患者顯著變薄，雙側(cè)額葉、島葉和左側(cè)中顳區(qū)與對(duì)照組相比有更廣泛的皮質(zhì)厚度減少。另一縱向研究探討了PD-MCI患者視空間功能損害與腦后部皮質(zhì)(主要為枕區(qū)、頂區(qū)皮質(zhì))的關(guān)系，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，PD-MCI患者的視空間功能受損與枕區(qū)、頂區(qū)和顳區(qū)皮質(zhì)變薄呈正相關(guān)，且隨著時(shí)間的推移，視空間功能、腦后部皮質(zhì)受損越來(lái)越嚴(yán)重[30]。

綜上所述，與灰質(zhì)體積丟失一樣，皮質(zhì)厚度減少也參與了PD合并認(rèn)知障礙的發(fā)生。不同區(qū)域的腦葉皮質(zhì)厚度減少與特定的認(rèn)知域損害有關(guān)，說(shuō)明不同腦葉的皮質(zhì)神經(jīng)元丟失可造成不同認(rèn)知域的損害。但這些研究的樣本量均偏小，未來(lái)仍需要進(jìn)行大量的前瞻性研究，以確定能預(yù)測(cè)PD合并認(rèn)知障礙進(jìn)展的、最早的皮質(zhì)萎縮神經(jīng)影像學(xué)模型。

2 腦白質(zhì)改變與PD認(rèn)知功能障礙

神經(jīng)元細(xì)胞死亡以灰質(zhì)萎縮為指標(biāo)[31]，是PDD發(fā)病機(jī)制中相對(duì)較晚的事件[32]。而白質(zhì)改變可能對(duì)PD的早期過(guò)程更敏感，因?yàn)樗鼈兇磔S突的變性和髓鞘損傷，可能在疾病早期發(fā)生[33]。一項(xiàng)關(guān)于腦白質(zhì)高信號(hào)與PD認(rèn)知障礙的研究發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，在基線(xiàn)水平PD患者嚴(yán)重的腦白質(zhì)高信號(hào)與較差的執(zhí)行功能及記憶功能有關(guān)[34]。但這項(xiàng)研究使用腦白質(zhì)高信號(hào)評(píng)估白質(zhì)損害程度，不能準(zhǔn)確地反映白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的損害范圍及程度。

2.1腦白質(zhì)纖維束損害與PD認(rèn)知障礙的關(guān)系 彌散張量成像(diffusion tensor imaging，DTI)是一種可間接反映腦白質(zhì)纖維束完整性的特殊MRI技術(shù)。DTI常用的測(cè)量參數(shù)包括部分各向異性值(fractional anisotropy，F(xiàn)A)和平均擴(kuò)散系數(shù)值(mean diffusion，MD)，當(dāng)白質(zhì)微結(jié)構(gòu)連接受損時(shí)，MD值增加，F(xiàn)A值降低。Kamagata等[35]研究發(fā)現(xiàn)，PDD患者額葉前部白質(zhì)和胼胝體膝部FA值均顯著低于非癡呆的PD患者，且FA值越低，簡(jiǎn)易智能狀態(tài)檢查評(píng)分越低。Agosta等[36]發(fā)現(xiàn)，與正常對(duì)照及PD認(rèn)知完整的患者相比，PD-MCI患者雙側(cè)放射狀冠、胼胝體體部、前額枕下、鉤突和上縱束的FA值均降低，提示上述白質(zhì)微結(jié)構(gòu)損害。亦有研究在DTI的基礎(chǔ)上探索白質(zhì)的網(wǎng)絡(luò)改變，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，與對(duì)照組相比，PD-MCI患者額葉白質(zhì)網(wǎng)絡(luò)受損更為顯著，且與整體認(rèn)知功能及多個(gè)認(rèn)知域損害相關(guān)[37]。上述研究說(shuō)明白質(zhì)纖維束的損害參與了PD認(rèn)知障礙的發(fā)生，并且與認(rèn)知障礙的嚴(yán)重程度相關(guān)，但并未探討在PD-MCI的早期白質(zhì)損害是否早于灰質(zhì)體積丟失出現(xiàn)。

一些對(duì)PD患者橫斷面的DTI研究同時(shí)評(píng)估了灰質(zhì)與白質(zhì)的改變，以全面了解全腦水平灰質(zhì)、白質(zhì)的改變及時(shí)間關(guān)系。例如，Gorges等[38]發(fā)現(xiàn)，PD-MCI患者與PD認(rèn)知正常患者的灰質(zhì)體積無(wú)顯著差異，在白質(zhì)方面PD-MCI患者存在更顯著的胼胝體受累，且額、頂、顳葉結(jié)構(gòu)連接有損害，這可能會(huì)導(dǎo)致與認(rèn)知相關(guān)的皮質(zhì)-皮質(zhì)網(wǎng)絡(luò)的逐漸破壞，從而出現(xiàn)顯著的認(rèn)知障礙。Hattori等[24]發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，PD-MCI及PDD患者的上縱束、額枕下束、鉤束和扣帶回的FA值均顯著降低，而PD認(rèn)知功能完整的患者其FA值則未顯著降低，且只在PDD患者中觀察到灰質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，PD-MCI患者則無(wú)顯著的灰質(zhì)結(jié)構(gòu)改變。Duncan等[39]發(fā)現(xiàn)，與健康對(duì)照組相比，PD非癡呆患者存在特異性的中央白質(zhì)區(qū)域MD值增加，且FA值無(wú)顯著變化，這種變化不伴隨顯著的灰質(zhì)體積丟失，說(shuō)明在PD合并認(rèn)知障礙的患者中，MD值增加先于FA值或灰質(zhì)體積減小出現(xiàn)。上述研究表明，與灰質(zhì)測(cè)量相比，DTI可能更敏感于腦白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的變化，是PD合并認(rèn)知障礙的早期影像學(xué)標(biāo)志。未來(lái)還需要更大樣本的縱向研究以及建立多模態(tài)MRI以早期識(shí)別PD合并認(rèn)知障礙的患者。

2.2腦白質(zhì)纖維束損害與PD特定認(rèn)知域的關(guān)系 目前腦白質(zhì)纖維束與PD患者特定認(rèn)知域的關(guān)系尚不明確。有一些研究探討了PD患者的特定認(rèn)知域與腦白質(zhì)組織擴(kuò)散率(使用MD、FA值作為測(cè)量指標(biāo))的相關(guān)性。例如，Carlesimo等[40]發(fā)現(xiàn)，PD患者海馬MD值較對(duì)照組顯著升高，海馬MD值高的患者記憶評(píng)分更低，而PD患者與健康對(duì)照組的海馬體積則無(wú)差異，海馬體積與記憶評(píng)分也沒(méi)有關(guān)系。Melzer等[41]發(fā)現(xiàn)，執(zhí)行功能、注意力、記憶和整體認(rèn)知的綜合測(cè)量與前白質(zhì)束的MD值增加相關(guān)，而注意力與FA值降低相關(guān)。Duncan等[39]發(fā)現(xiàn)，與正常表現(xiàn)的PD患者相比，語(yǔ)義流暢性受損的PD患者M(jìn)D值增加，且主要集中在頂葉和額葉皮質(zhì)下束。亦有報(bào)道指出，PD-MCI患者腦白質(zhì)較高的MD值與較低的注意力及執(zhí)行功能得分顯著相關(guān)[42]。這些研究均說(shuō)明特定腦白質(zhì)傳導(dǎo)束的損害參與了認(rèn)知障礙的發(fā)生，且某些區(qū)域的白質(zhì)微結(jié)構(gòu)破壞導(dǎo)致了特定的認(rèn)知域受損。但研究主要集中在語(yǔ)言功能、執(zhí)行功能以有記憶功能，未來(lái)尚需進(jìn)一步探索白質(zhì)損害與其他認(rèn)知域功能之間的關(guān)系，包括后部皮質(zhì)功能測(cè)試中的視空間能力測(cè)試，而視空間能力測(cè)試可能比額葉執(zhí)行功能測(cè)試更能預(yù)測(cè)癡呆的風(fēng)險(xiǎn)[43-44]。

3 小 結(jié)

PD合并認(rèn)知障礙患者腦結(jié)構(gòu)影像研究是近年來(lái)的熱點(diǎn)。認(rèn)知障礙是一個(gè)漸進(jìn)的過(guò)程，早期識(shí)別出現(xiàn)認(rèn)知障礙的PD患者并進(jìn)行干預(yù)十分必要。PDD患者腦結(jié)構(gòu)改變較PD-MCI早期更為廣泛，皮質(zhì)下白質(zhì)纖維束完整性改變及新皮質(zhì)結(jié)構(gòu)萎縮參與了認(rèn)知功能損害的過(guò)程，且白質(zhì)損害較灰質(zhì)改變發(fā)生得更早。未來(lái)還需要行更大樣本的前瞻性研究，尋找更準(zhǔn)確、可統(tǒng)一的測(cè)量方法，以評(píng)估灰質(zhì)及白質(zhì)的損害程度。同時(shí)，人工智能影像技術(shù)的興起，使建立融合多種影像學(xué)參數(shù)進(jìn)行機(jī)器學(xué)習(xí)、進(jìn)行解讀及預(yù)測(cè)成為可能，必將為臨床醫(yī)師的干預(yù)和治療提供更好的參考。