維生素D 輔助多西他賽化療方案治療前列腺癌的療效評價

李靜，廖曉鳳，吳建魏

（廣州中醫藥大學第二臨床醫學院/廣東省中醫院，廣東 廣州 510120）

0 引言

前 列 腺 癌 （Prostate cancer，PCa）是 發 病 率 較 高的男科上皮性異質性腫瘤，，根據國際癌癥研究機構的數據，2018 年全球估計有1,276,106 例新發的前列腺癌病例和358,989 例前列腺癌死亡歸因的病例（PMID：30207593），近年來，隨著人們生活與工作壓力不斷增加以及我國老齡化趨勢不斷加強，前列腺癌臨床發病率日益升高，患者發病早期臨床癥狀缺乏典型性，早期診斷難度較大，若不能及時給予患者針對性治療，病情進展為激素非依賴性前列腺癌的風險顯著升高，極大地影響患者的預后[1]。前列腺癌的治療方案有根治性手術、內分泌治療、放療和化療。其中，化療在前列腺癌治療作用越來越得到重視，目前為止，多西他賽是作為晚期前列腺癌患者一線的治療藥物，（加上多西他賽治療效果不佳的文獻引用，以及維生素D 輔助治療前列腺癌（或者其他腫瘤）有良好效果的文獻引用，從此引出添加維生素D 輔助化療的意義）。本次研究通過匯總和分析臨床已發表的前列腺癌患者采用維生素D 與多西他賽輔助化療等相關研究，分析維生素D 輔助多西他賽化療對患者治療效果及安全性所產生的影響，如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料，聯合應用手工檢索與計算機檢索，檢索時間截止至2019 年10 月。于萬方數據庫、知網、中國萬文數據庫以及中國生物醫學文獻數據庫中進行中文文獻檢索，于Wiley、Blackwell、Springer、OVID、Elsiver 等進行英文文獻檢索。中文檢索詞包括前列腺癌、前列腺腫瘤、前列腺、多西他賽、維生素D3、25-羥基維生素D、25-OH 維生素、25-羥基維生素、骨化二醇、骨化三醇、膽鈣化醇、麥角鈣化醇、維生素D。

1.2 文獻篩選標準。納入標準：均設隨機對照試驗；文獻中包含不良反應、PSA 應答率以及前列腺癌死亡率等；患者病情均經明確診斷；隨機接受維生素D 治療或者安慰劑治療；安慰劑及維生素D 給藥途徑、療程以及用藥劑量不限。排除標準：信息較少文獻；數據有誤；重復報道。

1.3 文獻質量評估。應用Cochrane Collaboration 風險偏依評估工具評估臨床試驗質量，主要從選擇性報告研究結果、結果數據的完整性、結局評價盲法、分配隱藏及隨機序列生成等領域對研究質量進行評價。由2 位醫生評價文獻質量，高風險偏依：≤2 個領域；低風險偏依：≥3 個領域。

1.4 收集并分析數據。根據樣本血清PSA 應答及樣本量大小患者數量計算PSA 事件率，通過對照組及試驗組有效率進行風險比計算，應用風險比自然對數與SE 實施薈萃分析。采用DerSimonian-Laird 隨機效應模型對效應估計值進行薈萃分析。應用Cochran I2 及Q 檢驗對研究之間統計異質性進行評估，通過STATA12.0 軟件對納入文獻實施Meta 分析[2-3]。

1.5 統計學處理及分析。應用STATA 12.0 軟件對納入文獻實施Meta 分析，若I2 ≥50%，P ≤0.01 則應用隨機效應模型進行分析，若I2 ≤50%，P ≥0.01 則應用固定效應模型進行分析，應用Begg’s 檢驗及Egger’s 檢驗對評估發表性偏倚，差異存在統計學意義，P ≤0.05。

2 結果

2.1 檢索結果及RCT 資料分析。共計檢索675 篇相關論文，對摘要及標題進行篩選后共計選擇可能相關論文31 篇，符合納入標準的論文共計13 篇，其中包含了選擇前瞻性對照實驗3 篇項目，對照組患者均采用多西他賽聯合安慰劑治療，試驗組患者應用多西他賽聯合維生素D 治療，見表1。

表1 檢索結果分析

2.2 風險偏倚分析。所有研究風險偏倚均較低，見表2。

表2 風險偏倚分析

2.3 Meta 分析。應用安慰劑治療的患者及采用維生素D 補充治療的患者PSA 應答率差異不存在統計學意義，P＞0.05，見表3。

表3 Meta 分析

3 討論

前列腺癌為是發達國家男性多發性惡性發病率較高的異質性腫瘤，患者病死率較高，隨著我國老齡化趨勢不斷加強，前列腺癌發病率逐年攀升，該病可能與性激素、遺傳以及環境等存在關聯。前列腺癌發病早期臨床癥狀與前列腺增生較為相似，容易出現誤診現象，無法得到患者充分的重視并導致病情遷延，一旦病情進展為晚期，患者喪失手術根治機會，死亡風險明顯升高[5]。

多西他賽能夠對微血管解聚產生抑制作用，使微管蛋白聚合作用得到加強，有助于使腫瘤細胞增殖效應獲得破壞，非功能性微管蛋白聚合作用不但能夠使腫瘤細胞有絲分裂得到有效抑制，還可充分發揮Bcl2 磷酸化作用并誘導腫瘤細胞凋亡。維生素D 為常用補鈣藥物，應用安全性較高。多西他賽與維生素D 聯合治療可能有助于抑制前列腺微環境中促雄性激素釋放，此外，活性維生素D 及其受體與靶細胞結合后能夠對p21、p27 及Myc 基因表達產物得到上調，可對細胞周期依賴型激酶發揮調節作用，對細胞生長發揮抑制作用，進而誘導細胞凋亡。維生素D 還能夠降低β4 與α6 粘合素表達，從而可使前列腺細胞黏附與遷移能力得到有效降低[6]。

此次研究結果表明所有研究風險偏倚均較低，應用安慰劑治療的患者及采用維生素D 補充治療的患者PSA 應答率差異不存在統計學意義，P ≥0.05。經分析可知，維生素D與多西他賽輔助化療對患者治療沒有明顯幫助，因此，患者治療過程中無需采用維生素D 輔助化療。