紅花黃色素注射液對不穩定型心絞痛患者部分氧化應激和炎性因子水平的影響*

劉俊，周有利，潘云紅，張虎

(武漢科技大學附屬天佑醫院，湖北 武漢 430064)

我國現有心血管疾病患者近2.9億，其中冠心病近1 100萬，心血管疾病是我國居民死亡的主要病因[1]。不穩定型心絞痛(unstable angina ，UA)是介于勞累性穩定型心絞痛與急性心肌梗死和猝死之間的臨床表現，主要包括初發心絞痛、惡化勞力性心絞痛、靜息心絞痛伴心電圖缺血改變、或心肌梗死后早期心絞痛，容易引起惡性心律失常、心力衰竭或心源性猝死[2]。目前治療UA的方法主要有擴張血管、改善心肌供血供氧、降低血壓和血脂、抑制血小板聚集和血栓形成等，多為對癥治療[3]；對治療過程中因動脈粥樣硬化(AS)改變引起的炎性反應和氧化應激狀態的治療效果并不理性[4]。紅花黃色素因具有活血止痛、化瘀通脈的功效，是目前冠心病治療的常用藥物[5]。祖國傳統醫學認為紅花具有活血止痛、化瘀通脈的功效，是辨證治療冠心病的常用藥物[6]，但未見關于紅花黃色素注射液對不穩定型心絞痛患者部分氧化應激和炎性因子水平的影響的報道，本研究以40例UA患者為研究對象，在冠心病二級預防治療的基礎上增加紅花黃色素注射液進行治療，觀察治療后患者氧化應激和炎性因子水平的變化及臨床療效，報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2018年6月—2019年6月在心血管內科接受治療的UA患者79例，納入標準：(1)符合2007年中華醫學會心血管分會制定的UA診斷標準[3]，靜息心電圖檢查為陽性，兩個肢體導聯或胸導聯ST低壓≥0.05 mV，或T波倒置；(2)年齡40～65歲；(3)臨床病例資料完整者。排除標準：(1)合并糖尿病、風濕性疾病或免疫功能紊亂性疾病者；(2)嚴重心腦功能不全、肺心病、惡性腫瘤者；(3)重度貧血、造血功能異常或凝血功能異常者。根據文獻[3]，將UA分為4種類型：安靜狀態下發生心絞痛，持續時間超過20 min為靜息型心絞痛； 1月內新發心絞痛，勞力性發作和自發性發作并存為初發型心絞痛；既往有心絞痛病史，近1月內加重，包括疼痛程度、持續時間、發作次數等增加為惡性勞力性型心絞痛；常表現為自發性發作，ST段一過性抬高，常可自行緩解為變異性心絞痛。79例UA患者隨機分為對照組和觀察組，對照組患者39例，男22例、女17例，平均年齡(51.22±6.14)歲，平均病程(4.35±3.34)年，合并血脂異常者17例(43.59%)；觀察組患者40例，男24例、女16例，平均年齡(52.15±6.26)歲，平均病程(4.54±3.76)年，合并血脂異常者有19例(47.50%)。2組患者性別、年齡、病程及血脂異常等一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

1.2 治療方法

對照組患者給予冠心病二級預防措施，采取常規UA治療措施[5]：硝酸甘油擴張冠脈及增加心肌供血供氧，5～10 mg/次，10 μg/min靜滴，間隔3～5 min后增加至20 μg/min，直至癥狀緩解；給予腸溶阿司匹林以抑制血小板聚集、降低血栓形成風險，急性期300 mg/d，維持劑量為75～150 mg/d；給予血管緊張素酶抑制劑和鈣拮抗劑降血壓、重塑心室結構，卡托普利注射液50～75 mg/d；硝苯地平控釋片，30 mg/d；給予他汀類藥物降血脂，洛伐他汀10～20 mg/d；給予β-受體阻滯劑抑制交感神經興奮、減慢心率、降低心肌氧耗，鹽酸普萘洛爾(5 mL ∶5 mg)5～10 mg，3～4次/d，每3 d增加10～20 mg，最高至80 mg/d。觀察組在對照組治療的基礎上增加紅花黃色素注射液(浙江永寧藥業股份有限公司，國藥準字Z20050146)加入無菌生理鹽水250 mL溶解后靜脈滴注，每次1瓶，1次/d。10 d為一療程，2個療程后觀察相關指標。

1.3 觀察指標

1.3.1治療效果及不良反應 治療20 d時參考文獻[7]評估治療效果。顯效為日常生活活動中心絞痛發作次數和硝酸甘油用量減少80%以上，能夠完全平躺睡眠，靜息狀態下心電圖基本正常；有效為日常生活活動中心絞痛發作次數和硝酸甘油用量減少50%～80%，心電圖ST段回落≥0.05 mV，睡眠質量較好；無效為臨床癥狀和心電圖改善不明顯或加重。比較2組患者在20 d治療的時間內咳嗽、頭暈、腹瀉等不良反應發生率。

1.3.2血清氧化應激和炎性因子水平 比較2組患者治療前及治療20 d時血清氧化應激[超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽過氧化物酶(GSH-Px)、丙二醛(MDA)及血清總抗氧化力( T-AOC)]和炎性因子超敏C-反應蛋白(Hs-CRP)、白細胞介素-6(IL-6)、IL-1β 、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平。于治療前及治療20 d時，所有患者均采集早晨空腹靜脈血5 mL，3 000 r/min離心10 min，取血清-20 ℃保存待測。采用貝克曼IMMAGE 800特定蛋白儀及相關配套試劑檢測Hs-CRP，采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測IL-6、IL-1β、TNF-α、SOD、GSH-Px及MDA水平，采用比色法血清T-AOC水平。

1.4 統計學方法

2 結果

2.1 治療效果及不良反應

治療20 d時，觀察組患者治療顯效率及總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)，見表1。2組患者在20 d治療時間內均未出現明顯的不良反應，無死亡病例。觀察組有5例、對照組有6例出現咳嗽、頭暈、腹瀉等輕微癥狀，調整藥物劑量、給予對癥治療后均得到控制，2組患者不良反應發生率比較，差異無統計學意義(P>0.05)。

表1 治療20 d時2組UA患者的治療效果比較Tab.1 The effect of safflower yellow injection between two groups on 20th day of the treatment

2.2 氧化應激指標

結果顯示，治療前，2組患者血清SOD、GSH-Px、MDA及T-AOC水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；觀察組患者治療后血清SOD、GSH-Px、T-AOC水平較治療前升高，MDA水平較治療前降低(P<0.05)；對照組治療后血清T-AOC較治療前升高、血清MDA較治療前降低(P<0.05)，但 SOD、GSH-Px比較差異無統計學意義(P>0.05)。治療后觀察組血清SOD、GSH-Px、T-AOC水平高于對照組，血清MDA水平低于對照組(P<0.05)。見表2。

表2 2組患者治療前后氧化應激水平比較Tab.2 The effect of saffloswer yellow injection on oxidative stress indexes between two groups before and after the

2.3 炎性因子水平

結果顯示，治療前2組患者血清Hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平比較，差異無統計學意義(P>0.05)；治療后2組患者血清Hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平均較治療前下降，差異有統計學意義(P<0.05)。治療后觀察組患者血清Hs-CRP、IL-1β、IL-6及TNF-α水平低于對照組，差異有統計學意義(P<0.05)。見表3。

表3 觀察組和對照組炎性因子水平比較Tab.3 The effect of safflower yellow injection on inflammatory factors between the observation group and the control group

3 討論

祖國傳統醫學認為紅花具有活血止痛、化瘀通脈的功效，是辨證治療冠心病的常用藥物[6]。而現代醫學認為，紅花的主要成分紅花黃色素具有抗氧化、消炎、改善心肌缺血缺氧、抑制血小板聚集等功效，是治療UA的臨床常用藥物[8]。本研究的實驗數據也顯示，2種UA治療方案均顯示出較好臨床療效，但是觀察組增加了紅花黃色素注射液治療后，其顯效率及總有效率更高，與對照組比較差異有統計學意義(P<0.05)，提示紅花黃色素注射液對UA具有一定的治療效果。

研究發現，AS是UA或冠心病的重要病變基礎，嚴重程度影響著UA病情和進程[9]。而慢性炎性反應是AS發生發展的重要機制[10]，血管內皮細胞損傷可導致血管壁炎性反應，從而誘發AS的發生[11]。慢性炎性反應可促使血管內膜粥樣化進程[12]，同時也是平滑肌細胞異常增殖的重要原因，從而加重冠脈血管管腔狹窄，引起心肌組織缺血缺氧[13]。另有研究指出，炎性反應可激活基質金屬蛋白酶(MMPs)，增加血管粥樣化斑塊的不穩定性[14]，從而增加冠脈血管栓塞風險。Hs-CRP主要通過補體途徑來參與血管壁非特異性炎性反應過程，而IL-6、IL-1β、TNF-α主要是由單核巨噬細胞吞噬過氧化脂質形成泡沫細胞過程中分泌和產生，其水平高低可反映著血管內膜粥樣化進程[15]。TNF-α還可誘導中性粒細胞和巨噬細胞合成和分泌炎性趨化因子，促使炎性因子或炎性介質的產生，導致血管壁出現持續性炎性反應[16]。故這4個指標能很好代表著UA或AS的炎性反應水平。本研究結果顯示，2種治療方案均可降低機體炎性反應，但是觀察組治療后Hs-CRP、IL-6、IL-1β、TNF-α等指標降低更加明顯，說明紅花黃色素注射液的一個重要作用機制可能是降低血管炎性反應。

氧化應激同樣是AS的重要危險因素，從而影響著AU病情進展[17]。諸多研究顯示，氧化應激可通過損傷血管內皮細胞、加速脂質過氧化、促使膽固醇逆向轉運、泡沫細胞形成和粥樣斑塊破裂等途徑加速AS病情進程[18]。GSH-Px和SOD是機體重要的抗氧化物酶，可有效清除機體氧自由基和過氧化物[19]。MDA屬于一種膜脂過氧化物，可反映機體脂質過氧化程度，而過氧化脂質對于內皮細胞損傷和血管內膜粥樣化過程有著明顯促進作用[20]。本研究結果顯示，對照組治療后MDA降低，T-AOC升高，可能得益于冠心病二級預防治療措施，特別是注重休息、禁止吸煙飲酒、降低血脂、改善冠脈供血等措施，可減少脂質過氧化程度，一定程度上增強抗氧化能力，且SOD、GSH-Px治療前后比較，差異不明顯；提示常規治療方案的總體抗氧化能力存在不足和欠缺。而觀察組可明顯降低血清MDA水平，增加GSH-Px和SOD水平，從而提高機體 T-AOC，提示紅花黃色素注射液治療可顯著增加患者機體抗氧化能力，削弱氧化應激反應，提示降低氧化應激反應可能是紅花黃色素注射液治療作UA的重要作用機制。

綜上所述，本研究進一步證實紅花黃色素注射液治療UA有著顯著療效。其作用機制探討中，紅花黃色素注射液可顯著降低Hs-CRP、IL-6、IL-1β、TNF-α、MDA表達，提高SOD、GSH-Px、T-AOC表達，可有效降低血管炎性反應和氧化應激水平，從而改善動脈粥樣硬化進程。