201例新型冠狀病毒肺炎患者肝損害臨床特征分析

龍 丹，秦凌輝，高 山

湖北文理學院附屬醫院，襄陽市中心醫院 a.消化內科；b.泌尿外科，湖北 襄陽 441021

新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)具有人傳人的強傳染性，已引起全球的廣泛關注[1]。1月20日，國家衛健委將新型冠狀肺炎病毒感染納入《中華人民共和國傳染病防治法》規定的乙類傳染病，并采取甲類傳染病的預防、控制措施[2]。2020年2月12日國際病毒分類委員會宣布[3]，2019新型冠狀病毒(2019 novel coronavirus，2019-nCoV)的正式分類名為嚴重急性呼吸綜合征冠狀病毒2。

截至2020年3月14日15時，中國各省市地區累計確診2019-nCoV感染病例81 026例，累計治愈65 658例，死亡3194例；截至歐洲中部時間3月13日上午10時，中國境外的122個國家累計確診病例51 767例，死亡1775例[4]，該疫情從特征上可稱為大流行，世界衛生組織已將其作為國際關注的突發公共衛生事件。隨著疫情的發展，大量關于COVID-19的流行病學及臨床特征文獻發表。研究[5-6]發現，在疾病進展過程中除常見呼吸系統損傷外，也可出現不同程度肝損害。但目前有關肝損害與疾病嚴重程度之間關系的研究甚少。本文探討了肝損害特征及其與COVID-19疾病嚴重程度之間的相關性，為COVID-19患者的診治提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對象 收集2020年1月19日-3月5日期間在湖北省襄陽市中心醫院三院區確診為COVID-19的201例患者的病歷資料。診斷標準采用《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第七版)》[7]，并進一步根據其分型標準將病例分為輕型/普通型(非危重組)、重型/危重型(危重組)2組。排除病歷資料不完善者。

1.2 研究方法 通過電子病歷系統人工收集患者年齡、性別、肝功能(如ALT、AST、TBil、DBil)及Alb等指標。該研究依據襄陽市中心醫院檢驗科上述指標的正常參考值評估肝功能，因Alb水平受較多因素影響，該研究未將單純Alb水平下降者納入肝功能異常組。

1.3 倫理學審批 本研究方案經由襄陽市中心醫院倫理委員會審批(批號：2000007)。

2 結果

2.1 一般資料 201例患者中男93例(46.3%)，女108例(53.7%)，年齡7～96歲；非危重組173例(86.1%)，危重組28例(13.9%)。201例患者中37例(18.4%)出現肝損害，其中男20例(54.1%)，女17例(45.9%)，年齡29～81歲。危重組肝損害發生率為67.9%(19/28)，非危重組肝損害發生率為10.4%(18/173)，2組間比較差異有統計學意義(χ2=52.963，P<0.05)。

2.2 肝損害患者各指標比較

2.2.1 ALT和AST 危重組肝損害患者住院期間復查ALT和AST水平升高發生率明顯高于非危重組肝損害患者，而入院時低于非危重組肝損害患者(P<0.05)(表1)。將ALT和AST水平升高按照<3倍正常值上限(ULN)、3～10×ULN及>10×ULN分為輕度、中度、重度3組，它們所占比例分別是59.5%(22/37)、37.8%(14/37)和2.7%(1/37)；危重組肝損害患者和非危重組肝損害患者ALT和AST水平升高情況比較差異有統計學意義(P<0.05)(表1)，大部分患者為輕中度肝損害。

2.2.2 TBil和DBil 201例COVID-19患者中膽紅素升高者有1例(0.5%)，為非危重肝損害患者，該患者TBil<2×ULN，且以IBil為主。37例肝損害患者中膽紅素升高者占2.7%(1/37)。危重組肝損害與非危重組肝損害膽紅素異常發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)(表1)。

2.2.3 白蛋白(Alb) 危重組肝損害患者Alb水平明顯低于非危重組(P<0.05)(表1)。

201例患者中Alb水平下降者有75例(37.3%)，其中入院時50例(24.9%)，住院期間25例(12.4%)。2組間Alb水平和低白蛋白血癥情況比較差異均有統計學意義(P值均<0.05)(表2)。

表1 肝損害患者病情嚴重程度與轉氨酶及膽紅素之間的關系

表2 Alb下降情況比較

3 討論

肝臟是人體最大的內臟器官，它具有生物轉化、解毒、合成、排泄等重要功能，肝功能受損將嚴重影響機體的合成及代謝，對疾病的預后也有著重要的影響[8]。COVID-19主要以發熱和(或)呼吸道癥狀為主要表現，但臨床資料[9]顯示也有部分患者以嘔吐、腹瀉、乏力、納差等消化道癥狀為首發癥狀。除此之外，多篇回顧性臨床研究[10-11]顯示，部分COVID-19患者可出現肝損害。其中一項回顧性研究[10]顯示，COVID-19患者肝損害發生率約為43.4%，主要表現為ALT和AST水平升高、Alb水平下降，18%的患者出現輕度TBil水平升高。而鐘南山團隊[11]報道的一項大規模、多中心研究發現，1099例2019-nCoV 急性呼吸窘迫綜合征患者中肝酶異常率為21%，重癥及危重癥患者除出現呼吸循環衰竭外還可出現多器官功能衰竭。本研究顯示，18.4%的COVID-19患者出現肝損害，與鐘南山團隊比例接近，明顯低于Chen等[10]報道的43.4%及汪姝惠等[12]報道的39.6%。該差異可能與本研究中未將單純Alb水平下降的患者納入肝功能異常組有關。

目前，對于COVID-19患者肝損害機制不詳。胡利琳等[13]發表了一篇有關COVID-19患者肝損害的綜述，可能與以下機制有關:(1)直接免疫損傷。研究[14]證實，2019-nCoV主要通過血管緊張素轉化酶2(angiotensin converting enzyme2，ACE2)受體進入人體細胞，因Ⅱ型肺泡上皮細胞高表達ACE2受體，從而肺成為2019-nCoV攻擊的主要靶向器官。Chai等[15]發現，膽管上皮細胞呈高表達ACE2受體，而肝細胞中無或極低表達，故猜測2019-nCoV可能通過結合膽管上皮細胞ACE2受體對肝細胞造成損害。本研究中201例COVID-19患者中只有1例膽紅素異常者，本研究及來自其他臨床資料均未發現代表膽管損傷敏感性指標ALP和GGT顯著升高的病例，且目前穿刺組織病理未見膽道系統受損表現[7]，因此根據目前的臨床資料，尚不能證明2019-nCOV可直接導致肝損害。(2)藥物因素。COVID-19患者在起病及救治過程中多會接觸一些感冒退熱藥，而這類藥物中含有的對乙酰氨基酚是藥物性肝損害的常見藥物，此外目前用于救治COVID-19患者的抗病毒藥物如洛匹那韋利托那韋片、阿比多爾、磷酸氯喹、奧司他韋等均具有一定程度的肝損害不良反應，此外在此次抗COVID-19中起重要防治作用的中藥中，某些成分也具有一定的肝毒性，因此有學者推測藥物性肝損害可能是COVID-19患者肝功能異常的主要原因[12,16]。但本研究發現，37例肝損害COVID-19患者中入院時即有ALT和(或)AST升高者達48.6%，且以輕型及普通型為主，多表現為轉氨酶輕度升高，且患者病程中仍在使用抗病毒藥物及中藥，給予甘草酸二銨膠囊或谷胱甘肽片口服或不給予任何護肝藥后隨著病情的好轉大部分患者轉氨酶可恢復正常,提示藥物性肝損害可能不是COVID-19患者肝損害主要原因。(3)“炎癥風暴”即全身炎癥反應綜合征。在臨床上可見某部分COVID-19患者進展迅速，短時間內病情惡化后很快進入多器官功能衰竭狀態[17]，鐘鳴教授[18]提出這可能與病毒感染激活細胞免疫及體液免疫從而誘導機體活化Toll樣受體等炎癥信號，釋放大量炎癥細胞因子有關。本研究發現，危重組患者肝損害發生率及嚴重程度均明顯高于非危重組，此外通過有限尸檢和穿刺組織病理觀察發現COVID-19患者肝臟可見肝細胞變性、壞死及較多炎性細胞浸潤[7]，更一步證實了“炎癥風暴”可能是COVID-19患者發生肝損害的重要原因之一。(4)微循環障礙。一方面COVID-19患者因肺部廣泛炎癥導致氧合能力下降，肝臟組織缺氧易出現微循環障礙，造成酸堿失衡；另一方面感染、肺部實變、貧血等各種原因引起心臟泵血能力下降及血液回流障礙，肝臟組織缺血及淤血進一步加重了肝損害。而本研究發現67.9%危重組患者出現了肝損害，因此組織缺血缺氧也可能是肝損害的重要原因之一。

Alb由肝臟合成，具有維持機體營養和滲透壓、轉運載體、保護球蛋白等重要作用，半衰期為15～19 d，Alb是肝損害一個重要指標,但Alb水平受諸多因素影響:COVID-19患者一些嚴重的呼吸道及消化道癥狀、情緒不穩等影響進食量導致營養低下從而引起Alb攝入減少；某些患者出現的腹瀉癥狀可導致腸道蛋白丟失增加；COVID-19患者因發熱、氣促、呼吸困難可導致蛋白質的消耗增加；2019-nCOV誘發的“炎癥風暴”可能導致血管通透性增強，增加血清Alb由血管內向血管外滲漏;肝損害后肝臟合成Alb能力下降，導致Alb合成減少，但肝臟具有較強的代償能力，在輕度或急性肝損害中Alb水平可無明顯下降。因此為了規避其他因素的影響該研究未將單純Alb下降患者納入肝功能異常組。該研究發現201例COVID-19患者中Alb下降者有75例(37.3%)，其中入院時即有Alb下降者有50例(24.9%)，37例肝損害COVID-19患者中危重組Alb水平明顯低于非危重組。有資料[19]顯示，重癥患者常伴有血清Alb水平下降，且血清濃度每下降10 g/L，住院時間延長71%，重癥監護時間延長28%，患者病死率增加137%，因此Alb水平可能成為判斷和預測COVID-19患嚴重程度的指標之一。從而提醒醫務工作者在COVID-19患者救治過程中應早期加強營養膳食并積極糾正低白蛋白血癥。

綜上所述，COVID-19患者肝損害比較常見，危重癥患者與非危重癥患者在肝損害發病率及嚴重程度上具有顯著差異，繼發性肝損害主要見于危重癥患者，以輕中度肝酶升高為主，膽紅素明顯升高者少見，低白蛋白血癥較多，非危重癥患者轉氨酶多輕度升高，隨著病情好轉大多可自行恢復正常，Alb水平可作為評估及預測COVID-19患者病情嚴重程度指標之一。