重癥酒精性肝炎合并類白血病反應3例報告

姚秋艷，施榮杰

大理大學第一附屬醫院 消化內科，云南 大理 671000

酒精性肝病是長期、大量飲酒所導致的肝臟疾病。早期通常表現為脂肪肝，逐步發展成酒精性肝炎、肝纖維化和肝硬化。重癥酒精性肝炎以快速進展或加重的黃疸、凝血異常及肝臟相關并發癥等為主要表現，且此前8周內有大量飲酒史，Maddrey判別函數(MDF)評分>32或終末期肝病模型(MELD)評分>20, 并除外其他原因引起的肝病[1]。類白血病反應通常作為合并癥報道，但重癥酒精性肝炎合并類白血病反應報道少見。本文通過回顧性分析3例重癥酒精性肝炎合并類白血病反應患者的臨床特點、治療方法及預后，并進行文獻復習，以期對此類患者的診斷及治療提供參考。

1 病例資料

病例1：患者男性，43歲，因“飲酒10年余，腹脹3個月，黃疸2周，雙下肢浮腫8 d”于2016年5月20日入院。患者飲酒10年余，約500 ml/d烈性酒。曾于當地醫院診斷為“酒精性肝硬化，肝功能失代償期”。既往否認肝炎、藥物毒物接觸、血吸蟲病史。入院后查體：體溫 35.9 ℃，脈搏 111次/min，呼吸 21次/min，血壓 111/80 mm Hg，BMI 26.9 kg/m2，肝病面容，全身皮膚及黏膜重度黃染，腹部膨隆，腹壁靜脈顯露，腹肌稍韌，全腹無壓痛，無反跳痛。肝脾、膽囊觸診不滿意。移動性濁音陽性，腸鳴音正常。雙下肢輕度指凹性水腫。入院后全腹CT平掃+增強示：肝硬化，脾大，腹盆腔積液影像。雙肺CT未見異常。骨髓涂片示：結合患者血象和堿性磷酸酶染色，符合類白血病反應(中性粒細胞型)骨髓象。痰培養、腹水培養、血培養、骨髓培養未檢出致病菌。肝炎病毒學及自身免疫性肝炎抗體均陰性。入院后予保肝、退黃、利尿、改善凝血功能、放腹水治療。經治療后患者好轉出院。2018年2月，患者再次大量飲酒，500 ml/d，皮膚及鞏膜黃染進行性加深，伴乏力、腹脹再次入院，腹部彩超示：肝硬化，脾大，腹腔積液。再次入院后予保肝、退黃、利尿、改善凝血功能、放腹水治療后好轉出院。患者實驗室資料及治療前后對比見表1。

病例2：患者男性，51歲，患者因“鞏膜黃染、尿色黃1年余，伴腹脹1個月余”于2017年5月11日入院。患者飲酒史16年，約350 ml/d，多為烈性酒，喜空腹飲酒。既往否認肝炎、藥物毒物接觸、血吸蟲病史。入院查體：體溫 36.6 ℃，脈搏 100次/min，呼吸 20次/min，血壓 100/56 mm Hg，BMI 20.5 kg/m2。全身皮膚黃染，腹膨隆，腹壁靜脈顯露，全腹軟，肝脾觸診不滿意，移動性濁音陽性，雙下肢凹陷性水腫。入院查腹部CT平掃+增強示：擬肝硬化，脾大，腹水。雙肺CT示：右中肺、左肺上葉下舌段及雙肺下葉少許纖維條索影。骨髓涂片示：符合類白血病反應(中性粒細胞型)骨髓象。痰培養、腹水培養、血培養、骨髓培養未檢出致病菌。肝炎病毒學及自身免疫性肝炎抗體均陰性。入院后予保肝、利尿及對癥支持治療。經治療后好轉出院，患者實驗室資料及治療前后對比見表1。

病例3：患者男性，37歲，因“反復腹脹2個月余，皮膚黃染5 d”于2018年9月23日入院。患者飲烈性酒5年，250 ml/d，近2個月來出現持續性腹脹，伴納差、乏力、厭油。5 d前自覺皮膚黃染、尿黃。既往否認肝炎、藥物毒物接觸、血吸蟲病史。入院查體：體溫 36.9 ℃，脈搏 114次/min，呼吸 20次/min，血壓 94/56 mm Hg，BMI 19.8 kg/m2。全身皮膚黃染，腹膨隆，腹壁靜脈顯露，全腹軟，右肝于約右肋下5 cm可觸及腫大，左肝于劍突下2 cm處觸及，質韌，有輕觸痛，移動性濁音陽性，雙下肢凹陷性水腫。入院后胸部CT平掃+增強示：雙下肺局部胸膜稍增厚。全腹CT平掃示：肝臟腫大、肝裂略增寬，肝硬化待排，重度脂肪肝。骨髓涂片示：結合病史、血象、骨髓象及堿性磷酸酶染色，符合類白血病反應(中性粒細胞型)。痰培養、腹水培養、血培養、骨髓培養均未檢出致病菌。肝炎病毒學及自身免疫性肝炎抗體均陰性。入院后予保肝、退黃、利尿及對癥支持處理。患者實驗室資料及治療前后對比見表1。因患者肝功能仍差，凝血功能差，故轉外院行人工肝支持治療。

2 討論

類白血病反應是指繼發于各種病因引起的外周血細胞升高或骨髓中原始幼稚細胞增多，臨床上酷似白血病的一種綜合征，外周血WBC常達50×109/L以上，其實質是機體的一種防御反應，發病機制迄今為止尚不明確，原因包括重癥感染、惡性腫瘤、大出血等[2]。鄧坤儀等[3]回顧性分析顯示，在類白血病反應中，原發病以呼吸道及泌尿道感染最為多見，分型以中性粒細胞型最為常見[4]。本文中，3例患者的類白血病反應均為中性粒細胞型，也證實了此觀點。在酒精性肝炎患者中，WBC升高較為常見，但WBC一般不超過18×109/L[5]。酒精性肝炎合并類白血病反應罕見。

表1 3例患者治療前后實驗室指標比較

通過檢索中國知網及PubMed數據庫，酒精性肝炎合并類白血病反應國內有2例、國外有15例個案報道。臨床表現主要為腹脹、皮膚鞏膜黃染及雙下肢浮腫，MDF評分均>32，其中12例患者合并肝腎綜合征。治療方式主要有保肝、退黃、利尿消腫等，其中4例患者使用了糖皮質激素。17例患者中11例死亡，死亡原因考慮為肝腎綜合征等并發癥[5-8]，高病死率證實了重癥酒精性肝炎預后差，若合并類白血病反應，可能導致更差的結果。重癥酒精性肝炎患者30 d病死率為20%～50%[9]。本文報道的3例患者，經治療后血WBC均明顯下降，現仍存活，考慮與使用了糖皮質激素相關。糖皮質激素作為強大的免疫抑制劑，能迅速抑制全身免疫反應及炎癥反應，被廣泛應用于嚴重酒精性肝炎的治療中[10]，可顯著改善嚴重酒精性肝炎患者的28 d生存率[11]。回顧既往文獻，使用了糖皮質激素的7例患者僅有1例死亡，也支持此論斷。糖皮質激素能刺激骨髓造血功能，在臨床使用過程中常導致WBC增多，但酒精性肝炎合并類白血病反應患者使用了糖皮質激素后，血WBC卻明顯下降，考慮為糖皮質激素治療酒精性肝炎后隨著肝功能的好轉，WBC明顯下降，更加支持酒精性肝炎可導致類白血病反應。

炎癥反應在酒精性肝炎的發病機制中起到了至關重要的作用[12]，故大部分酒精性肝炎的患者WBC升高。在此基礎上，本文認為重癥酒精性肝炎合并類白血病反應的病理生理機制可能為以下幾點：(1)大量酒精進入腸道后，腸黏膜天然屏障受損，防御功能下降，同時腸道微生態失衡，導致內毒素清除障礙，內毒素吸收入血后經與白蛋白結合輸送至肝臟，導致Kupffer細胞激活，產生TNFα，大量釋放的TNFα產生炎癥聯級反應導致類白血病反應[6]；(2)酒精的代謝產物乙醛具有致癌作用，可導致DNA損失、細胞死亡，從而激活機體免疫應答系統，釋放IL-1、IL-8等炎癥因子，從而使WBC升高、中性粒細胞浸潤；(3)Argüelles-Grande等[5]在1例嚴重酒精性肝炎合并類白血病反應患者中檢測到高水平的IL-18、IL-1β，IL-1β是IL-18的產物，能刺激骨髓產生集落刺激因子，導致中性粒細胞增殖和成熟，最終導致類白血病反應。

綜上所述，重癥酒精性肝炎合并類白血病反應在臨床罕見，一旦出現，可能提示高病死率。因此，在WBC明顯升高的酒精性肝病患者中，需盡快排外感染、腫瘤等情況，并完善骨髓涂片等檢查明確是否存在類白血病反應。早期識別及診斷此類患者，盡早的規范使用糖皮質激素有可能改善患者預后，提高其生存率。