剪切波彈性成像與乳腺浸潤性導(dǎo)管癌內(nèi)分泌免疫受體的相關(guān)性研究

劉逸群，吳 迪,劉玉潔,李曉超，王 怡*

(1.秦皇島市第一醫(yī)院 超聲科,河北 秦皇島066000;2.秦皇島市第一醫(yī)院 病理科,河北 秦皇島066000)

內(nèi)分泌治療是乳腺癌激素受體陽性表達(dá)患者治療的重要手段之一，越來越受到廣泛的重視，而內(nèi)分泌治療的前提是乳腺癌分子生物學(xué)指標(biāo)內(nèi)分泌免疫受體ER和/或PR1]表達(dá)陽性，以往影像學(xué)無法為其提供治療依據(jù)，獲得方式僅能依靠穿刺活檢或術(shù)后病理分析。近年來隨著超聲彈性成像不斷發(fā)展，改變了以往影像學(xué)只能對病灶大小，組織分級等形態(tài)學(xué)進(jìn)行評估的局限性，增加了對病灶硬度的評估，運(yùn)用剪切波彈性成像技術(shù)通過模量值大小客觀反映病灶機(jī)械特性(彈性即硬度)，本研究采用實(shí)時(shí)剪切波彈性成像Emax值方法，探討乳腺浸潤性導(dǎo)管癌彈性硬度與臨床免疫組化指標(biāo)雌激素受體(ER)、孕激素受體(PR)的相關(guān)性，為乳腺癌的內(nèi)分泌治療及預(yù)后評估提供新的影像學(xué)參考依據(jù)。

1 研究對象與方法

1.1 研究對象

1.1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 收集2018年11月-2019年11月期間就診于秦皇島市第一醫(yī)院行乳腺切除或病理穿刺術(shù)且術(shù)后經(jīng)病理證實(shí)為乳腺浸潤性導(dǎo)管癌的女性患者71人(共76個(gè)病灶)，年齡36-74歲，中位年齡53.2歲，上述病例均行二維超聲及剪切波彈性成像診斷、免疫組化ER及PR檢查。

1.1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 合并其他類型腫瘤或伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移者(除外腋窩淋巴轉(zhuǎn)移者)；合并其他嚴(yán)重慢性疾病患者；術(shù)前行放化療或內(nèi)分泌治療者；術(shù)后未獲得腫塊組織分級、免疫組化ER和/或PR指標(biāo)者。

1.2 研究方法

1.2.1超聲儀器 使用法國聲科Supersonic Imagine Aixplorer型實(shí)時(shí)剪切波彈性成像超聲診斷儀，探頭選擇頻率4-15 MHz線陣探頭，并配置實(shí)時(shí)彈性成像軟件及分析軟件。

常規(guī)掃查，首先觀察二維聲像圖上病灶腫塊內(nèi)部回聲、邊界(光滑、分葉、毛刺狀)、形態(tài)、縱橫比、有無微鈣化灶及結(jié)節(jié)內(nèi)血流情況，并參考美國放射學(xué)會推薦的乳腺超聲影像學(xué)報(bào)告與數(shù)據(jù)系統(tǒng)(Breast imaging reporting and data system,BI-RADS)分類標(biāo)準(zhǔn)對病灶進(jìn)行分類，然后切換至彈性成像模式，取樣框盡量包含整個(gè)腫塊，探頭輕觸病灶，避免造成壓力偽象，囑患者屏氣，減少呼吸運(yùn)動對測量值的影響，待彈性圖像顏色穩(wěn)定后凍結(jié)，上下雙幅實(shí)時(shí)觀察彈性圖像及灰階圖像，回放圖像，取彩色信號充填最佳狀態(tài)，使用儀器自帶Q-box測量，Q-box應(yīng)放置在病灶內(nèi)最硬區(qū)域或周邊的暈環(huán)區(qū)域，測量病灶彈性最大值(Emax)，同一病灶反復(fù)測量三次取平均值，所有診斷結(jié)果均與病理免疫組化ER及PR進(jìn)行比較。

1.2.2內(nèi)分泌免疫受體ER及PR檢測及判斷標(biāo)準(zhǔn) 內(nèi)分泌免疫受體ER及PR表達(dá)測定結(jié)果由我院病理科提供。ER及PR均采用SP染色法，抗體均購自邁新生物技術(shù)有限公司；ER及PR以腫瘤細(xì)胞核出現(xiàn)棕黃色顆粒為陽性判斷標(biāo)準(zhǔn)，根據(jù)電鏡中觀察到陽性染色細(xì)胞數(shù)占視野全部腫瘤細(xì)胞的比例將其分為：陽性細(xì)胞<10%為陰性(—)，10%-30%為(+)，31%-50%為(++)，>50%為(+++)。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

納入本組研究中乳腺癌患者共71例(76個(gè)病灶)，其中ER表達(dá)陽性39個(gè)(51.3%)，ER表達(dá)陰性37個(gè)(48.7%)，PR表達(dá)陽性31個(gè)(40.8%)，PR表達(dá)陰性45個(gè)(59.2%),見表1。

表1 乳腺癌患者內(nèi)分泌相關(guān)免疫指標(biāo)表達(dá)水平

2.2 內(nèi)分泌免疫受體ER及PR表達(dá)陰性組與陽性組間Emax比較，ER表達(dá)陰性組腫塊Emax值高于表達(dá)陽性組，PR表達(dá)陰性組腫塊Emax值高于表達(dá)陽性組，差異均據(jù)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.046，P=0.041),見表2。

2.3 各相關(guān)指標(biāo)的單因素線性回歸分析

ER與Emax呈負(fù)相關(guān)性(β=-0.915),見表3；PR與Emax值不相關(guān),見表4。

表2 乳腺癌患者內(nèi)分泌相關(guān)免疫指標(biāo)陽性組及陰性組Emax比較

表3 應(yīng)用線性回歸分析Emax與ER的相關(guān)性

表4 應(yīng)用線性回歸分析Emax與PR的相關(guān)性

2.4 各項(xiàng)指標(biāo)的Logistic回歸分析

以內(nèi)分泌免疫受體ER為因變量，以腫塊縱橫比>1、微鈣化，邊緣毛刺征或分葉征為協(xié)變量,見表5，協(xié)變量Emax值為定量變量，采用Logistic回歸分析進(jìn)行篩選，通過多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)Emax值增高是ER表達(dá)陰性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P=0.038),見表6。

表5 ER表達(dá)陰性各項(xiàng)指標(biāo)及賦值

表6 ER陰性危險(xiǎn)因素分析

3 討論

乳腺癌發(fā)病率呈上升趨勢，為目前全球女性最高發(fā)的惡性腫瘤，及時(shí)對其生物學(xué)分類作出預(yù)判，對患者治療及預(yù)后尤為重要，乳腺是分泌免疫受體ER、PR的靶器官，均位于乳腺上皮細(xì)胞核內(nèi)，是臨床研究乳腺癌綜合治療中最具代表性的茲體類激素受體，乳腺作為激素反應(yīng)器官，其生長、發(fā)育、細(xì)胞增殖以及生理功能的發(fā)揮有賴于雌、孕激素的調(diào)控，當(dāng)乳腺細(xì)胞發(fā)生癌變時(shí)，ER、PR可以表達(dá)陽性或者陰性，如若表達(dá)為陰性，則表示乳腺癌細(xì)胞增殖將不再受內(nèi)分泌調(diào)控，稱為非激素依賴性乳腺癌，該類型乳腺癌分化程度低且預(yù)后差[2]，若患者ER及PR兩項(xiàng)指標(biāo)同為陽性，則表示癌細(xì)胞增殖仍受內(nèi)分泌調(diào)控，該類型乳腺癌治療效果及預(yù)后較好，有研究表明，在ER、PR同為陽性患者中，對三苯氧胺內(nèi)分泌治療的敏感性可高達(dá)75%-80%[3，4]，同ER及PR同為陰性的患者相比，術(shù)后生存率高，且復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移發(fā)生率均相對較低，因此對于ER和/或PR表達(dá)陽性患者，國內(nèi)外指南(包括ASCO，ESMO及ABC會議專家共識等)均推薦內(nèi)分泌治療為其首選一線治療方案[5,6]，而ER及PR作為選擇治療方案及預(yù)后評價(jià)的獨(dú)立因素，對指導(dǎo)臨床治療及預(yù)后評價(jià)具有重要價(jià)值。

目前乳腺癌研究已深入到分子和基因水平，乳腺癌的影像學(xué)研究也已從傳統(tǒng)超聲逐漸轉(zhuǎn)向功能影像學(xué)，SWE技術(shù)運(yùn)用“馬赫錐”原理[7,8]通過分析良惡性腫瘤間彈性系數(shù)的差異，進(jìn)而獲得組織彈性模量的絕對值[9，10]，進(jìn)一步提供了乳腺腫瘤內(nèi)部硬度(即彈性值)指標(biāo)，彈性成像技術(shù)在判斷乳腺腫瘤良惡性方面敏感度、特異度及準(zhǔn)確度均高于傳統(tǒng)超聲[11，12]。有研究表明腫塊硬度與腫塊浸潤程度及預(yù)后具有相關(guān)性[13]，對于浸潤性乳腺癌，預(yù)后較差的臨床病理特征表達(dá)較高的彈性值[14]，可對腫塊的整體情況及分子生物學(xué)指標(biāo)進(jìn)行預(yù)判。彈性成像技術(shù)應(yīng)用于臨床后彌補(bǔ)了以往傳統(tǒng)影像學(xué)檢查只能提供病灶大小形態(tài)等解剖學(xué)特征，增加了在不同狀態(tài)下對組織硬度的判斷。本研究通過SWE檢測乳腺浸潤性導(dǎo)管癌Emax值，探討與內(nèi)分泌受體ER、PR間的相關(guān)性，為乳腺癌治療及預(yù)后提供一定的參考。

本組研究76例乳腺浸潤性導(dǎo)管癌腫塊中，ER陽性率為51%，PR陽性率為41%，與國內(nèi)文獻(xiàn)[15]報(bào)道陽性率(59.62%、46.16%)相當(dāng)，進(jìn)一步對ER、PR陽性組與陰性組Emax值比較，ER、PR陰性組Emax值(151.27±23.40、151.06±24.05)均較陽性組Emax值(140.14±24.23、139.31±24.59)高，兩組比較差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明ER、PR陰性表達(dá)與Emax值增高具有相關(guān)性，通過對本實(shí)驗(yàn)組Emax值與內(nèi)分泌免疫受體ER、PR相關(guān)分析研究發(fā)現(xiàn)，ER表達(dá)與腫物Emax值呈負(fù)相關(guān)性且差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，β=-0.915)，而PR表達(dá)則與Emax值無明顯相關(guān)性(P>0.05)，本次實(shí)驗(yàn)表明彈性成像Emax值亦可間接反映ER、PR表達(dá)，多項(xiàng)研究表明ER、PR與乳腺癌病理組織學(xué)分級間有直接的相關(guān)性，其陽性表達(dá)率隨腫瘤分級的升高而逐漸降低[16]，而Emax值與ER表達(dá)呈負(fù)相關(guān)，也說明通過對Emax值分析可對乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者預(yù)后及治療起到預(yù)判作用，這與樊智穎、王雪梅[17]等研究結(jié)果相一致，以往已有學(xué)者研究表明部分傳統(tǒng)超聲征象與乳腺癌患者分子生物學(xué)檢查指標(biāo)間存在一定的聯(lián)系[18]，本次研究則將剪切波彈性呈像Emax值與傳統(tǒng)二維超聲中公認(rèn)的惡性指標(biāo)(“毛刺征、分葉征”、縱橫比>1、微鈣化)做進(jìn)一步Logist回歸分析，分析結(jié)果顯示Emax增高相較于其它影像學(xué)征象是ER表達(dá)陰性的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，本組研究中預(yù)后較差ER陰性組Emax值高，而預(yù)后較好ER陽性組Emax值相對較小，以往ER表達(dá)僅能依靠穿刺或術(shù)后病理獲得，而通過本次研究發(fā)現(xiàn)其ER表達(dá)與Emax值具有相關(guān)性，通過對Emax值分析可以預(yù)判ER表達(dá)。本組研究尚有不足之處，由于浸潤性乳腺癌病理鏡下表現(xiàn)多樣性，腫瘤內(nèi)鈣化成分的增多可造成Emax值偏高，此外當(dāng)腫瘤體積較大伴有出血壞死時(shí)亦可造成Emax值減低，上述因素均可能對研究結(jié)果造成偏差，還需加大樣本量進(jìn)一步研究。

綜上所述，超聲剪切波彈性成像Emax值檢查與內(nèi)分泌因子ER表達(dá)有一定負(fù)相關(guān)性，通過Emax值測量不僅可對乳腺腫瘤進(jìn)行良惡性判斷，還可無創(chuàng)性對內(nèi)分泌因子ER表達(dá)進(jìn)行預(yù)判，為臨床提供一個(gè)新的影像學(xué)依據(jù)，對乳腺浸潤性導(dǎo)管癌患者治療及預(yù)后具有重要意義。