急性心肌梗死入院直接膽紅素與遠(yuǎn)期全因死亡的關(guān)系

高光仁，馮連榮，付金國(guó)，劉 靜，王 磊，穆麗萍，張 軍*

(天津醫(yī)科大學(xué)滄州市中心醫(yī)院教學(xué)醫(yī)院 1.心內(nèi)科；2.神經(jīng)內(nèi)科,河北 滄州061000)

由于抗栓藥物的進(jìn)展以及支架等器械的不斷更新進(jìn)步，近年來(lái)急性心肌梗死治療方面已經(jīng)取得顯著地進(jìn)步，但它目前仍然是一種嚴(yán)重威脅人類(lèi)健康的疾病。因此，尋找能夠早期個(gè)體化治療的方案仍然十分重要。血清非結(jié)合膽紅素(間接膽紅素)是血紅素通過(guò)血紅素氧化酶途徑自然降解的終產(chǎn)物。然后由肝酶UDP-葡萄糖醛酸基轉(zhuǎn)移酶1將膽紅素轉(zhuǎn)化為可溶性形式，即結(jié)合型(直接膽紅素)，由腎臟和膽道清除[1]。很早人們就研究發(fā)現(xiàn)膽紅素是一種內(nèi)源性抗氧化物[2]。以無(wú)心血管疾病的人群為研究對(duì)象，多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，總膽紅素升高對(duì)心臟有保護(hù)作用。

然而，有研究發(fā)現(xiàn)對(duì)急性心梗合并有心衰臨床癥狀和/或左室收縮功能減低的患者隨訪(fǎng)90天，高血清總膽紅素水平組(>17.1 μmol/L)心血管死亡率或全因死亡率均顯著增加[3]。國(guó)內(nèi)許連軍等[4]在一項(xiàng)前瞻性，觀察性隊(duì)列研究中觀察了急性冠脈綜合征患者基線(xiàn)直接膽紅素水平與隨訪(fǎng)2年預(yù)后的關(guān)系。按三分位法將患者分為低膽紅素組(<2.2 μmol/L)，中膽紅素組(2.2-3.0 μmol/L)和高膽紅素組(>3.0 μmol/L)。多因素Cox回歸分析顯示：與低膽紅素組比較，中膽紅素組的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增高(HR=2.23，95%CI 1.23-4.05，P=0.009)。有薈萃分析[5]發(fā)現(xiàn)高總膽紅素水平的AMI患者發(fā)生院內(nèi)主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)增高1.65倍，發(fā)生心血管死亡的風(fēng)險(xiǎn)增高2.12倍，但未增加隨訪(fǎng)時(shí)的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)。以上研究提示不同膽紅素分型與不同冠心病分型相關(guān)性不同。本研究旨在探討基線(xiàn)直接膽紅素對(duì)急性心肌梗死遠(yuǎn)期全因死亡的影響。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象本研究為前瞻性，單中心，觀察性研究。順序入選自2015年4月至2016年8月在滄州市中心醫(yī)院診斷為急性心肌梗死且發(fā)病至入院1個(gè)月內(nèi)的患者，包括ST段抬高型心肌梗死(STEMI)，1型非ST段抬高型心肌梗死(non-STEMI)和2型non-STEMI。入選標(biāo)準(zhǔn)：診斷急性心肌梗死且發(fā)病至入院1個(gè)月內(nèi)，心肌梗死定義參考第三次全球心肌梗死診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]。排除標(biāo)準(zhǔn)：既往有惡性腫瘤病史及肝膽疾病病史。研究方案已提交我院倫理委員會(huì)通過(guò)(批準(zhǔn)文號(hào)：2018-035-01)，并取得患者知情同意書(shū)。

1.2 經(jīng)皮冠脈介入治療(PCI)方法及用藥患者優(yōu)先選擇橈動(dòng)脈入路。介入術(shù)前給予普通肝素100 U/kg，術(shù)前如已給予低分子肝素患者，普通肝素給予80 U/kg。術(shù)中維持活化凝血時(shí)間(ACT)大于250 s。ACT每30 min測(cè)量一次。術(shù)前常規(guī)給予阿司匹林300 mg，氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg負(fù)荷劑量，之后以阿司匹林100 mg/日及氯吡格雷75 mg/日或替格瑞洛180 mg/日維持口服至少1年。支架選擇藥物洗脫支架。

1.3 資料收集包括人體測(cè)量數(shù)據(jù)，病史，心血管危險(xiǎn)因素，超聲數(shù)據(jù)，最終診斷以及出院用藥信息均采集自電子病歷系統(tǒng)。并由一名經(jīng)過(guò)培訓(xùn)的研究人員校正。收集入院時(shí)的資料，包括：姓名，性別，年齡，體重指數(shù)(BMI)；冠心病危險(xiǎn)因素，包括：高血壓病，糖尿病，高脂血癥病史，吸煙史；入院即刻藥物使用情況；實(shí)驗(yàn)室化驗(yàn)檢查：入院1 h內(nèi)化驗(yàn)指標(biāo)，包括超敏肌鈣蛋白，谷丙轉(zhuǎn)氨酶，谷草轉(zhuǎn)氨酶，隨機(jī)血糖，肌酸激酶同工酶，血鉀，直接膽紅素，總膽紅素，血紅蛋白，白細(xì)胞，紅細(xì)胞，血小板，肌酐清除率。入院后24 h內(nèi)第一次清晨空腹化驗(yàn)指標(biāo)：總膽固醇，LDL-C，HDL-C，甘油三酯，APOA，APOB；圍手術(shù)期經(jīng)胸心臟彩超指標(biāo)，包括：左房直徑(LAD)，左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDD)，左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)。冠狀動(dòng)脈病變情況：冠脈Syntax評(píng)分，梗死相關(guān)血管(IRA)，冠脈受累支數(shù)，是否行急診PCI，IRA的心肌梗死溶栓(TIMI)血流分級(jí)；IRA是否有血栓，急診PCI時(shí)IRA是否后擴(kuò)，IRA是否發(fā)生無(wú)復(fù)流，IRA是否抽吸血栓，IRA最終TIMI血流分級(jí)，IRA支架后最終是否仍可見(jiàn)血栓，各冠脈主支是否有鈣化，支架總長(zhǎng)度，是否應(yīng)用IABP，是否保守治療。保守治療定義為未行冠脈造影或行冠脈造影后病變需要支架植入或冠脈搭橋但拒絕，要求藥物治療。

1.4 隨訪(fǎng)、主要研究終點(diǎn)及定義隨訪(fǎng)至2018年10月。由于隨訪(fǎng)時(shí)無(wú)法確定患者的確切死因，故選擇全因死亡作為主要研究終點(diǎn)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 20.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)數(shù)資料以頻數(shù)和構(gòu)成比表示，組間比較采用Pearson 卡方檢驗(yàn);四格表中當(dāng)單元格的期望頻數(shù)為1-5的格子小于20%而且沒(méi)有期望頻數(shù)小于1的情況，采用連續(xù)校正；當(dāng)有單元格的期望頻數(shù)為0時(shí)，采用Fisher精確檢驗(yàn)。正態(tài)分布的計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組間比較采用t檢驗(yàn)；偏態(tài)分布的計(jì)量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Kruskal—Wallis檢驗(yàn)。采用單因素及多因素Cox比例風(fēng)險(xiǎn)回歸分析來(lái)確定與全因死亡相關(guān)的因素，入選參數(shù)為高血壓病史，糖尿病史，高脂血癥史，吸煙史，年齡，是否保守治療，圍手術(shù)期LVEF，Syntax評(píng)分。結(jié)果以β值、風(fēng)險(xiǎn)比(HRs)和95%可信區(qū)間(CIs)表示。采用雙側(cè)檢驗(yàn)，以P<0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。以Kaplan-Meier法繪制生存曲線(xiàn)，組間比較采用log-rank檢驗(yàn)。使用受試者工作特征(ROC)曲線(xiàn)評(píng)估直接膽紅素對(duì)急性心肌梗死遠(yuǎn)期死亡的預(yù)后價(jià)值。

2 結(jié)果

2.1共計(jì)293例患者入選，其中9(3%)例患者失訪(fǎng)，最終入選患者284例，年齡(61.5±12.1)歲，其中男性202(71.1%)例，中位隨訪(fǎng)日期33(28,36)個(gè)月。研究期間，33(11.6%)名患者死亡。根據(jù)入院時(shí)直接膽紅素水平分組，取所有隨訪(fǎng)患者的直接膽紅素中位數(shù)3.5 μmol/L作為分組的界值。分為>3.5 μmol/L組(n=140)即高值組和≤3.5 μmol/L組(n=144)即低值組，兩組患者基線(xiàn)資料，臨床資料及治療藥物與介入相關(guān)數(shù)據(jù)見(jiàn)表1。

表1 高值組與低值組臨床基線(xiàn)和冠脈介入指標(biāo)的比較

續(xù)表1

2.2 不同入院直接膽紅素水平的預(yù)后分析各組預(yù)后情況見(jiàn)表2：高值組死亡24例(17.1%)，高于低值組【死亡9例(6.2%)】。Pearson Chi-Square檢驗(yàn)顯示：兩組全因死亡率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

表2 研究結(jié)束時(shí)急性心肌梗死患者發(fā)生全因死亡的情況

2.3 不同預(yù)后直接膽紅素水平的比較死亡組與存活組比較，兩者直接膽紅素水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[5.60(2.70,8.00) μmol /L 與3.40(2.50,4.60) μmol /L，P<0.01]。

2.4 以全因死亡為終點(diǎn)的單因素Cox回歸分析結(jié)果與低膽紅素組對(duì)比，高膽紅素組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增高(HR=2.653,95%CI 1.233-5.709，P=0.013)，多因素COX回歸分析結(jié)果見(jiàn)表3。與低膽紅素組比較，高膽紅素組的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)增高(HR=6.575，95%CI 1.227-35.231，P=0.028)。

表3 以全因死亡為終點(diǎn)事件的Cox回歸分析結(jié)果

2.5 生存分析對(duì)高值組及低值組患者做生存曲線(xiàn)分析，結(jié)果如圖1。從圖中可以直觀的看到低值組的生存曲線(xiàn)高于高值組。而且兩條曲線(xiàn)在各時(shí)點(diǎn)并沒(méi)有發(fā)生交叉，Log-rank檢驗(yàn)P<0.01。

2.6 直接膽紅素對(duì)預(yù)后判定的ROC曲線(xiàn)根據(jù)是否發(fā)生全因死亡，做直接膽紅素對(duì)預(yù)后判定的ROC曲線(xiàn)見(jiàn)圖2，其曲線(xiàn)下面積為(AUROC)0.659，95%CI 0.550-0.768，P=0.003。對(duì)全因死亡事件的陽(yáng)性預(yù)測(cè)價(jià)值為65%，陰性預(yù)測(cè)價(jià)值為66%。

圖1 高值組與低值組全因死亡的Kaplan-Meier生存曲線(xiàn)

圖2 入院直接膽紅素預(yù)測(cè)急性心肌梗死患者33個(gè)月全因死亡的受試者工作特征曲線(xiàn)

3 討論

本研究通過(guò)前瞻性，單中心，觀察性研究，隨訪(fǎng)33個(gè)月發(fā)現(xiàn)，入院直接膽紅素是急性心肌梗死遠(yuǎn)期全因死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，對(duì)遠(yuǎn)期全因死亡有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，且死亡組入院直接膽紅素水平顯著高于生存組。這些為早期識(shí)別高危人群提供了線(xiàn)索。

既往研究中膽紅素對(duì)心血管疾病的影響結(jié)果不一致，可能與研究人群不同或研究目標(biāo)為膽紅素的不同類(lèi)型相關(guān)。

既往對(duì)膽紅素的相關(guān)研究，研究人群多為無(wú)心血管疾病的患者，且研究目標(biāo)為總膽紅素。

數(shù)項(xiàng)針對(duì)總膽紅素及冠心病的相關(guān)研究均證實(shí)總膽紅素對(duì)心臟的保護(hù)作用。 Gullu等[7]通過(guò)研究健康人群發(fā)現(xiàn)高血清總膽紅素濃度能保護(hù)心臟防止冠脈血流儲(chǔ)備受損和冠脈微血管損傷。Kim等[8]通過(guò)研究健康韓國(guó)人群發(fā)現(xiàn)高總膽紅素濃度與Framingham風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分負(fù)相關(guān)。Yoshino等[9]報(bào)道高膽紅素水平與冠脈內(nèi)皮功能改善相關(guān)。英國(guó)一項(xiàng)研究通過(guò)對(duì)一組既往沒(méi)有心血管病史的人群隨訪(fǎng)發(fā)現(xiàn)基線(xiàn)總膽紅素水平與遠(yuǎn)期心血管事件呈非線(xiàn)性相關(guān)(L型)，對(duì)比膽紅素水平為10 μmol/L且含有相似心血管病危險(xiǎn)因素的患者，膽紅素水平為5 μmol/L 的患者有更高的任意心血管事件發(fā)生率，急性心肌梗死發(fā)生率以及全因死亡率[10]。Schwertner等[11]通過(guò)研究一組無(wú)癥狀男性飛行員和導(dǎo)航員，發(fā)現(xiàn)總膽紅素與冠心病患病率呈顯著負(fù)相關(guān)。一項(xiàng)隊(duì)列研究隨訪(fǎng)無(wú)基礎(chǔ)心血管疾病的人群發(fā)現(xiàn)，基線(xiàn)總膽紅素水平與心血管疾病，心衰，急性心肌梗死，缺血性卒中均呈負(fù)相關(guān)[12]。

少數(shù)臨床試驗(yàn)的研究對(duì)象為基線(xiàn)有心血管病人群且研究指標(biāo)為總膽紅素。Okuhara等[13]發(fā)現(xiàn)血清總膽紅素水平在AMI患者升高，在非AMI患者則不升高。血清血紅素氧合酶1(HO-1)蛋白水平在AMI患者也升高，而HO-1與膽紅素正相關(guān)。該研究是第一次證明人類(lèi)在應(yīng)激條件下HO-1和膽紅素水平升高。他們?cè)谠撗芯恐邪l(fā)現(xiàn)，HO-1峰值水平(梗死后21小時(shí))和峰值膽紅素水平(梗死后15-18小時(shí))都是觀察心肌損傷的良好指標(biāo)。黃等[14]研究發(fā)現(xiàn)總膽紅素與急性心肌梗死明確相關(guān)，且升高的血清總膽紅素與AMI后短期死亡率升高獨(dú)立相關(guān)，但是與長(zhǎng)期死亡率無(wú)關(guān)。但該研究并未明確采集的急性心肌梗死患者發(fā)病至入院的時(shí)間，且采血時(shí)間未明確，另外研究目標(biāo)為總膽紅素，故與本研究結(jié)果無(wú)沖突。

代謝綜合癥(MS)是影響STEMI患者3年心血管性死亡的獨(dú)立因素[15]。國(guó)內(nèi)陳啟才等[16]通過(guò)一項(xiàng)大樣本動(dòng)態(tài)體檢隊(duì)列，觀察了基線(xiàn)無(wú)代謝綜合征的人群，發(fā)現(xiàn)血清直接膽紅素每升高1 μmol /L，MS的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)降低27.8%(RR=0.722，95%CI：0.654-0.797)。直接膽紅素與MS各組分關(guān)系中，血清直接膽紅素與超重/肥胖、高脂血癥的負(fù)相關(guān)關(guān)系顯著。與男性相比，女性的直接膽紅素水平與MS的負(fù)相關(guān)關(guān)系更為顯著，<55歲者中，血清直接膽紅素水平的升高與MS的發(fā)病呈負(fù)相關(guān)；而同期，Xiao-Hong Li等[17]通過(guò)對(duì)平均年齡(45.6±12.7)歲的一組人群隨訪(fǎng)5年得出相似結(jié)論。本研究中年齡為(61.5?12.1)歲，其中男性占71.1%，提示在急性心肌梗死患者這一特殊年齡結(jié)構(gòu)比和性別比人群中，直接膽紅素作用于MS的方式不同，從而間接影響急性心肌梗死的預(yù)后。

許連軍[4]等通過(guò)對(duì)行PCI的及急性冠脈綜合征患者隨訪(fǎng)2年發(fā)現(xiàn)，與低膽紅素組比較，中膽紅素組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)升高，但高膽紅素組與低膽紅素組的全因死亡風(fēng)險(xiǎn)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。而本研究均入選急性心肌梗死患者，且包括了部分保守治療病人，發(fā)現(xiàn)高膽紅素組較低膽紅素組全因死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著升高，因此在急性冠脈綜合征的細(xì)分類(lèi)型方面進(jìn)一步補(bǔ)充了直接膽紅素的特征。

AMI時(shí)膽紅素升高可能的機(jī)制：HO-1 在基礎(chǔ)狀態(tài)下主要表達(dá)于負(fù)責(zé)降解衰老紅細(xì)胞的脾臟、肝臟及骨髓的網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞中， 但在誘導(dǎo)條件下則可迅速高表達(dá)于多種其他組織細(xì)胞中[18]。心肌梗死發(fā)生后，心肌HO-1蛋白表達(dá)和活性上調(diào)[13,19-22]，而HO-1 的激活與表達(dá)上調(diào)相關(guān)。HO-1加快血紅素分解為膽綠素、CO以及 Fe2+，而膽綠素通過(guò) NADPH提供電子并在膽綠素還原酶的催化作用下還原為膽紅素；血紅素是肌紅蛋白的輔基。因此，HO-1的表達(dá)上調(diào)和肌紅蛋白釋放可能是AMI后血清膽紅素水平升高的原因。因此，基線(xiàn)血清膽紅素水平反映了急性期心肌損傷的嚴(yán)重程度。因此在急性期過(guò)后，總膽紅素對(duì)預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值降低[14]。

研究局限性：首先，本研究為小樣本。另外，因隨訪(fǎng)時(shí)患者家屬無(wú)法溯源具體死因，故只選擇了全因死亡作為隨訪(fǎng)終點(diǎn)。此外，入選患者只包括了入住心內(nèi)科患者，未包括因急性心肌梗死直接入重癥監(jiān)護(hù)室的人群，因此患者選擇有偏倚，故今后研究應(yīng)同時(shí)包括這部分人群。

展望：今后進(jìn)一步研究AMI患者隨訪(fǎng)過(guò)程中直接膽紅素變化曲線(xiàn)特點(diǎn)可以完善我們對(duì)直接膽紅素特點(diǎn)的認(rèn)知。雖然本研究中直接膽紅素的預(yù)測(cè)價(jià)值未達(dá)到0.7，但是可能因?yàn)槿脒x的病人為AMI發(fā)病1個(gè)月內(nèi)的患者，進(jìn)一步細(xì)分發(fā)病時(shí)間段及AMI類(lèi)型可能會(huì)進(jìn)一步提高直接膽紅素的預(yù)測(cè)價(jià)值。