增強(qiáng)CT 聯(lián)合血小板和淋巴細(xì)胞比值及CA199對膽管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤與肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎的鑒別診斷價值

董 蕓，吳健偉，袁崢璽，姚 原

(上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第九人民醫(yī)院 放療科，上海201999)

膽管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤(BT-IPMN)是一類罕見的膽管囊性腫瘤，與胰管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤類似，該腫瘤起源于膽管的上皮細(xì)胞，可以分泌大量黏液，并可以沿著肝內(nèi)外膽管爬行生長[1]。由于BT-IPMN的這種特征，常常導(dǎo)致肝內(nèi)外膽管的反復(fù)梗阻及廣泛擴(kuò)張，繼而引起腹痛、發(fā)熱、黃疸等癥狀，其臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)與肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎難以鑒別。作為一種交界性腫瘤，BT-IPMN具有進(jìn)展至侵襲性癌的能力，長期反復(fù)發(fā)作的膽管炎癥刺激在其中可能扮演了重要角色[2]。本研究回顧性分析了16例經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)的BT-IPMN患者以及23例肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎患者的臨床及影像學(xué)資料，探討其增強(qiáng)CT表現(xiàn)與血小板與淋巴細(xì)胞比值(PLR)、腫瘤標(biāo)志物(CA199，CA242以及CEA)對該兩種疾病鑒別診斷的臨床價值，為臨床診療提供新的依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集本院收入的16例BT-IPMN患者的臨床資料，其中男性8例，女性8例，年齡47-86歲，中位年齡64歲。所有患者均經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為BT-IPMN，病灶均為膽管來源，排除胰腺導(dǎo)管及十二指腸壺腹部周圍來源。同時收集了23例經(jīng)術(shù)后病理證實(shí)為復(fù)發(fā)性化膿性膽管炎的患者作為對照組，其中男性9例，女性14例，年齡23-69歲，中位年齡63歲。排除6周內(nèi)使用糖皮質(zhì)激素類藥物、白介素、集落刺激因子等影響血常規(guī)檢查藥物的患者，同時排除合并其他腫瘤、感染以及血液病等可能影響檢查結(jié)果的疾病患者。

1.2 增強(qiáng)CT檢查及圖像分析

使用CT檢查設(shè)備為GE Light speed 64排螺旋CT，所有患者均呈仰臥位行平掃及上腹部增強(qiáng)掃描，掃描范圍為膈頂部至雙腎下極水平，掃描參數(shù)為管電壓120 kV，管電流200 mAs，層厚5 mm。平掃之后進(jìn)行增強(qiáng)掃描，掃描前使用高壓注射器經(jīng)肘靜脈注射優(yōu)維顯(碘普羅胺)注射液(1.5 ml/kg)，掃描采集時間為：肝動脈期延遲25 s，門靜脈期延遲65 s。

CT圖像判讀由2名有經(jīng)驗(yàn)的影像學(xué)醫(yī)師在未知病理結(jié)果的條件下共同進(jìn)行，主要觀察(1)病變的數(shù)量、位置、形態(tài)、密度及強(qiáng)化方式；(2)膽管擴(kuò)張的范圍及程度；(3)腫瘤對于鄰近器官、組織的侵犯情況，以及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況；(4)出現(xiàn)合并膽管結(jié)石的情況。

1.3 血常規(guī)及血清CA199，CA242、CEA的檢測

患者手術(shù)前空腹?fàn)顟B(tài)下分別采集靜脈血1.8 ml置入EDTA-K2抗凝管及3 ml置入真空采集管中，前者進(jìn)行血常規(guī)檢測，后者分離血清進(jìn)行CA199，CA242、CEA的檢測。

血常規(guī)檢測使用美國Beckman Coulter公司的GEN-S血液分析儀，血清CA199，CA242、CEA檢測使用美國Roche公司Cobas E601全自動電化學(xué)發(fā)光免疫分析儀。檢測試劑及質(zhì)量控制均使用儀器配套試劑。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行分析，等級資料使用秩和檢驗(yàn)進(jìn)行比較，計(jì)數(shù)資料使用卡方檢驗(yàn)以及確切概率法進(jìn)行比較，各種檢查及檢測手段的比較使用受試者工作曲線(ROC)的曲線下面積(AUC)進(jìn)行比較。P<0.05則認(rèn)為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

膽管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤患者16例，平均年齡66.56±12.91歲，首診時有腹痛或腹部不適癥狀者12例，有黃疸者4例，有發(fā)熱者2例，有嘔吐癥狀者2例，常規(guī)體檢發(fā)現(xiàn)而無明顯不適癥狀者2例。

對照組肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎患者23例，平均年齡54.91±14.45歲，首診時絕大多數(shù)患者有腹痛或腹部不適癥狀者(22例)，有黃疸者4例，有發(fā)熱者5例，有嘔吐癥狀者2例。

膽管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤患者的年齡較大(P=0.015)，病程較長(P=0.002)。兩種疾病最常見的癥狀均為腹痛或腹部不適，少數(shù)患者會出現(xiàn)Charcot三聯(lián)征(腹痛、高熱、黃疸)，但幾種常見的臨床表現(xiàn)相比較均無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(表1)。

表1 BT-IPMN及肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎一般特征及臨床癥狀對比

2.2 影像學(xué)表現(xiàn)

膽管內(nèi)乳頭狀黏液性腫瘤的典型CT表現(xiàn)為不同程度擴(kuò)張的膽管內(nèi)軟組織結(jié)節(jié)或腫塊，而肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎的主要影像學(xué)表現(xiàn)為肝內(nèi)膽管單發(fā)或多發(fā)結(jié)石伴膽管不同程度的擴(kuò)張。本研究中有一半的BT-IPMN患者可見膽管內(nèi)結(jié)節(jié)或腫塊(8例)，形態(tài)多變，可表現(xiàn)為類圓形、條狀或是不規(guī)則的珊瑚狀，增強(qiáng)后可見不同程度的強(qiáng)化。BT-IPMN膽管狹窄的位置多位于肝門處膽管，但與肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎比較未見明顯的差異(P=0.752)。所有患者均可見不同程度的膽管擴(kuò)張，但BT-IPMN膽管擴(kuò)張的范圍較為廣泛，多數(shù)可以引起肝內(nèi)膽管的廣泛擴(kuò)張，而肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎造成肝內(nèi)膽管的擴(kuò)張程度常常較為局限，僅累及肝臟的某一葉或段(P=0.019)。并且BT-IPMN膽管擴(kuò)張的位置不僅僅局限于腫瘤的上游膽管，其下游膽管亦常常受累，對照組肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎擴(kuò)張膽管的位置常常位于狹窄位置的上游，其下游膽管較少受累(P<0.001)。BT-IPMN及肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎均可出現(xiàn)局部膽管壁增厚及強(qiáng)化的征象(P=0.200及P=0.516),見表2。

繼發(fā)征象中，肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎較常見到膽管內(nèi)結(jié)石的出現(xiàn)，可為多發(fā)或單發(fā)，但BT-IPMN亦可見到結(jié)石(P=0.307)；部分BT-IPMN及肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎患者可見梗阻區(qū)域的肝實(shí)質(zhì)出現(xiàn)輕度強(qiáng)化(P=0.711)。局部肝實(shí)質(zhì)的萎縮及肝包膜的回縮在BT-IPMN患者中相對較為常見(P=0.008及P=0.002)。本研究中少數(shù)BT-IPMN及肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎患者可見區(qū)域淋巴結(jié)的腫大，但術(shù)后病理證實(shí)均為慢性炎癥所致，所有BT-IPMN患者均無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移征象，見表2。

2.3 實(shí)驗(yàn)室檢查

BT-IPMN患者的血小板計(jì)數(shù)及PLR值高于肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎患者(P=0.026及P=0.026)，但淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)的差異沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。BT-IPMN患者的血清CA199，CA242及CEA均高于肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎患者，但僅有CA199的差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.001)，見表3。

2.4 ROC曲線分析

影像學(xué)表現(xiàn)、PLR及CA199鑒別診斷BT-IPMN及肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎的ROC曲線下面積(AUC)等參數(shù)見表4。其AUC分別為0.673,0.690和0.617，敏感度分別為56.25%，75.00%以及43.75%，特異度分別為78.26%，65.22%以及86.96%。PLR的截?cái)嘀禐?11.54，CA199的截?cái)嘀禐?2.31 U/L。影像學(xué)表現(xiàn)聯(lián)合PLR以及CA199的AUC分別為0.736和0.712，聯(lián)合三種指標(biāo)進(jìn)行鑒別診斷的AUC為0.764。影像學(xué)表現(xiàn)聯(lián)合PLR進(jìn)行鑒別診斷兩種疾病的敏感度為89.06%，特異度為51.04%；影像學(xué)表現(xiàn)聯(lián)合CA199進(jìn)行鑒別診斷兩種疾病的敏感度為75.39%，特異度為68.05%；三種診斷方法聯(lián)合使用時，敏感度為93.84%，特異度為44.38%。

表2 BT-IPMN及肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎的增強(qiáng)CT檢查對比

表3 BT-IPMN及肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎患者部分血常規(guī)指標(biāo)及血清腫瘤指標(biāo)的對比

表4 增強(qiáng)CT，PLR及CA199鑒別診斷BT-IPMN及肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎的ROC曲線分析

圖1 BT-IPMN及肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎的CT圖像及病理(200倍)

(A-D)為BT-IPMN患者，女，83歲，可見肝左葉膽管明顯擴(kuò)張，部分膽管內(nèi)可見不規(guī)則稍高密度影，增強(qiáng)后強(qiáng)化不明顯，另可見致密小結(jié)節(jié)，肝左葉肝實(shí)質(zhì)萎縮(A：CT平掃，B：CT增強(qiáng)動脈期，C：CT增強(qiáng)門脈期)。術(shù)后病理證實(shí)為肝內(nèi)膽管乳頭狀黏液瘤，鄰近膽管壁纖維組織增生及慢性炎癥(D)。(E-H)為肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎患者，男，64歲，可見肝右葉膽管內(nèi)不均勻高密度結(jié)節(jié)伴膽管擴(kuò)張，增強(qiáng)后未見明顯強(qiáng)化(E：CT平掃，F(xiàn)：CT增強(qiáng)動脈期，G：CT增強(qiáng)門脈期)。術(shù)后病理證實(shí)為肝內(nèi)膽管結(jié)石伴膽管壁及鄰近肝實(shí)質(zhì)炎性細(xì)胞浸潤(H)。

3 討論

與臨床上常見的肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎相比，BT-IPMN的臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)常常缺乏特異性，在術(shù)前誤診率較高。腫瘤分泌大量黏液并造成膽管擴(kuò)張是BT-IPMN引起臨床癥狀的原因，而肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎亦可以表現(xiàn)為反復(fù)的膽管梗阻及其引起的膽管擴(kuò)張，因此兩種疾病均可表現(xiàn)為上腹部疼痛、黃疸、發(fā)熱等癥狀[3]。雖然BT-IPMN是一類較為罕見的膽管腫瘤，目前也沒有形成共識的標(biāo)準(zhǔn)治療流程，但由于其存在惡性風(fēng)險，臨床上仍以外科手術(shù)切除為首選治療方式[4]。因此在術(shù)前正確鑒別診斷BT-IPMN并早期進(jìn)行手術(shù)干預(yù)具有重要意義。

既往研究認(rèn)為，BT-IPMN好發(fā)于55-65歲的老年人，發(fā)病率與性別無關(guān)，這與本研究一致，而肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎患者年齡較小。多數(shù)BT-IPMN患者與肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎患者的臨床癥狀均以腹痛或腹部不適為主，部分患者會出現(xiàn)黃疸、發(fā)熱等急性膽管炎的癥狀，少數(shù)BT-IPMN可以沒有任何臨床癥狀，體檢時偶然發(fā)現(xiàn)腫瘤。從發(fā)病時間來看，BT-IPMN的病程較長，這可能與它的發(fā)病機(jī)制有關(guān)，有研究認(rèn)為BT-IPMN的病因是結(jié)石、寄生蟲等長期刺激因素引起膽管慢性炎癥所致的繼發(fā)性膽管上皮異型增生甚至癌變[5]?？傮w來講，單純從臨床癥狀無法鑒別這兩種疾病。

BT-IPMN具有一些特征性的影像學(xué)表現(xiàn)，直接征象為擴(kuò)張的肝內(nèi)膽管中見到附壁結(jié)節(jié)或腫塊[6]。但是在臨床工作中，體積較小的結(jié)節(jié)常常與膽管內(nèi)結(jié)石難以鑒別，尤其是強(qiáng)化不明顯的結(jié)節(jié)。另外，BT-IPMN的腫瘤形態(tài)多變，部分患者可表現(xiàn)為扁平狀甚至絨毛狀，目前術(shù)前常規(guī)CT很難發(fā)現(xiàn)[7,8]。本組患者中，有一半的患者(8例)無法發(fā)現(xiàn)膽管內(nèi)結(jié)節(jié)/腫塊。膽管擴(kuò)張的范圍亦可作為鑒別診斷的依據(jù)，有學(xué)者將BT-IPMN按照膽管擴(kuò)張情況分為4型：(1)局部肝葉或段膽管擴(kuò)張型；(2)膽管動脈瘤樣擴(kuò)張型；(3)膽管彌漫擴(kuò)張伴占位型；(4)膽管彌漫擴(kuò)張不伴占位型[9,10]。本研究可見BT-IPMN的膽管擴(kuò)張范圍較膽管結(jié)石所致的大(P=0.019)，多數(shù)為彌漫性擴(kuò)張(13例)，患者膽管擴(kuò)張的程度也較高，這是由于BT-IPMN分泌的大量黏液阻塞膽管所致，可導(dǎo)致膽管擴(kuò)張的范圍和程度均高于膽管結(jié)石。BT-IPMN與結(jié)石所致的膽管擴(kuò)張的另一個差異之處在于結(jié)石一般僅能夠?qū)е缕渖嫌文懝軘U(kuò)張，而BT-IPMN可引起腫瘤上下游膽管均擴(kuò)張，這也是腫瘤分泌的大量黏液栓子所致[11]。肝內(nèi)結(jié)石合并膽管炎與BT-IPMN在增強(qiáng)CT圖像上均可見到局部膽管壁的增厚及強(qiáng)化，前者則是處于活動期的膽管炎癥所致的病理表現(xiàn)，后者可能由于腫瘤累及，也可能是局部膽管炎癥所致[12,13]，就本組病例而言，沒有在CT圖像中發(fā)現(xiàn)明顯差異。

此外，BT-IPMN患者由于長期的膽管閉塞，膽汁流動不暢，常常出現(xiàn)繼發(fā)性的膽管結(jié)石，這也增加了鑒別診斷的難度。BT-IPMN的腫瘤區(qū)域鄰近肝實(shí)質(zhì)常常由于炎癥可出現(xiàn)輕度強(qiáng)化，這與肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎的表現(xiàn)也十分相似。本組病例中，多數(shù)BT-IPMN患者出現(xiàn)了局部肝實(shí)質(zhì)萎縮(n=14)以及肝包膜的回縮(n=15)，多位于腫瘤所在區(qū)域，考慮這是由于腫瘤或者腫瘤分泌的黏液長期壓迫導(dǎo)致鄰近肝組織血液回流不暢所致。由于BT-IPMN的惡性程度較低，淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移較為少見，本組患者中3例出現(xiàn)區(qū)域淋巴結(jié)的腫大，但術(shù)后病理均證實(shí)為炎性病變，未見有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。

總體來講，單憑術(shù)前常規(guī)增強(qiáng)CT檢查鑒別診斷BT-IPMN與肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎這兩種疾病的應(yīng)用價值有限，敏感度不足，ROC曲線分析顯示其AUC為0.673，敏感度為56.25%，特異度為78.26%。因此，尋找一種有效的補(bǔ)充診斷指標(biāo)具有重要的意義。正如前所述，炎癥在BT-IPMN的發(fā)生、發(fā)展中起到了重要作用。近年來，有研究發(fā)現(xiàn)PLR作為一種炎性反應(yīng)指標(biāo)，與多種腫瘤的病理特征、分級、分期以及預(yù)后有著密切的關(guān)系[14,15]。腫瘤患者常常出現(xiàn)血小板的增高，促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移[16]，而淋巴細(xì)胞的減少則導(dǎo)致了機(jī)體免疫能力的下降，有助于腫瘤細(xì)胞的增殖與轉(zhuǎn)移[17]。因此，PLR的升高體現(xiàn)了腫瘤的發(fā)展過程。本研究中，BT-IPMN患者的PLR高于肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎患者，前者的血小板水平明顯高于后者，但兩者的淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)未見明顯差異，這也從側(cè)面表現(xiàn)了炎性因子在BT-IPMN的發(fā)生發(fā)展中具有一定的作用。2組患者的腫瘤標(biāo)志物CA242及CEA水平無明顯的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但BT-IPMN患者的CA199水平明顯高于肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎患者。既往研究認(rèn)為，約有60%的BT-IPMN患者CA199水平高于正常參考值，僅有少數(shù)患者CA242和CEA水平增高[4,18]，這與本研究的結(jié)果一致，考慮BT-IPMN患者CA199的水平升高與膽管炎癥及梗阻相關(guān)。

雖然PLR與CA199均具有一定的鑒別診斷BT-IPMN與肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎價值，但單獨(dú)應(yīng)用價值有限，ROC曲線分析前者的AUC為0.690，后者為0.617。而增強(qiáng)CT的影像學(xué)表現(xiàn)及PLR或CA199聯(lián)合鑒別診斷的ROC曲線AUC有所增高，分別為0.736和0.712，綜合三種診斷方法的ROC曲線AUC最高，為0.764。影像學(xué)診斷聯(lián)合PLR及CA199的鑒別診斷的敏感度均較單一指標(biāo)有所增高，聯(lián)合三種方法進(jìn)行診斷可以明顯提升敏感度，達(dá)93.84%。所以影像學(xué)檢查聯(lián)合PLR及CA199檢測對兩種疾病的鑒別診斷具有一定的價值。

本研究存在一定的局限性，由于BT-IPMN較為罕見，病例數(shù)較少，可能對研究結(jié)果造成一定的偏差，也無法對惡性BT-IPMN的鑒別診斷進(jìn)行進(jìn)一步的分析，這需要在今后的研究工作中增加樣本量進(jìn)一步研究。

總之，BT-IPMN與肝內(nèi)膽管結(jié)石合并膽管炎在臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)上存在一定的相似性，利用術(shù)前增強(qiáng)CT檢查發(fā)現(xiàn)彌漫擴(kuò)張的膽管以及膽管內(nèi)結(jié)節(jié)或腫塊等BT-IPMN的特征性征象可以進(jìn)行鑒別診斷。而在臨床工作中，利用PLR及CA199與增強(qiáng)CT進(jìn)行聯(lián)合診斷可以提高鑒別診斷能力。