以失明為首發癥狀的線粒體腦肌病1例病例報道及文獻分析

崔焜焱,姚建華,朱博馳,毛西京

(吉林大學第二醫院 神經內科，吉林 長春130041)

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者，男，45歲，主訴：“雙眼失明21天，認知障礙、右側肢體活動不靈19天伴陣發性抽搐7天”于2018年11月26日入院。入院前21天勞累后出現雙眼失明，伴周身不適、四肢酸痛及心悸，就診于當地醫院，行頭部CT檢查示左側基底節區點狀高密度影，化驗示心肌酶及肌鈣蛋白增高，心電圖示竇性心動過速，未治療，急診于我院行頭部MRI檢查(圖1)示左側基底節區可見點狀稍短T1信號，未同意進一步診治。上述癥狀持續約19 h后視力好轉，可識別物體形狀及輪廓。入院前19天逐漸出現認知障礙及右側肢體活動不靈，再次于當地醫院行頭部CT及頭部MRI+MRA(圖2)檢查后診斷為“腦梗死”，口服拜阿司匹靈及靜點藥物治療(具體不詳)，癥狀未緩解，并逐漸加重至不能行走。入院前7天出現抽搐，表現為呼之不應，頭向一側轉動，雙眼上視，口角歪斜，口吐白沫，伴舌咬傷，雙上肢屈曲，雙下肢伸直，無二便失禁，給予地西泮靜推后約10 min癥狀緩解，共發作1次。住院期間出現發熱2次，體溫最高達38.4℃。既往：近10年易疲勞，不能從事體力勞動，活動后易心悸；7年前出現“雙耳聽力下降”；9個月前“抽搐”1次，表現為呼之不應，頭向一側轉動，雙眼上視，口角歪斜，口吐白沫，伴舌咬傷，雙上肢屈曲，雙下肢伸直，無二便失禁。其母親50余歲去世(具體原因不詳)，身材矮小，有糖尿病及雙耳聽力下降病史；其姨母有雙耳聽力下降；其弟弟身材矮小，有聽力下降。查體：身高：162 cm，體重：48 kg。意識清楚，反應遲鈍，不完全性混合性失語。右上肢可見肌束顫動。右側肢體肌張力增高，右上肢肌力3級，右下肢肌力3+級，右側Babinski及Chaddock征陽性。余可配合神經系統查體未見明顯陽性體征。

1.2 檢測指標

心肌酶：乳酸脫氫酶 305U/L，α-羥丁酸脫氫酶 260 U/L。頭部MRI(圖3)：左側顳枕頂葉見大片狀稍長T1稍長T2信號，DWI左側顳枕頂葉見大片狀高信號，ADC信號混雜，腦室、腦池和腦溝及腦裂形態、大小及位置未見異常，中線結構居中。腦電圖：背景活動：清醒安靜閉目時雙側枕區可見低至中波幅6-7波/秒的θ節律，夾雜少量低波幅16-24波/秒的β波。調節調幅差，睜眼后α抑制欠完全。異常波：左側額、前中顳區持續中波幅慢波活動。

1.3 基因檢測(北京海思特醫學檢驗實驗室)

mtDNA A3243G位點雜合突變(圖4)。

1.4 治療方法和結果

給予維生素E、ATP、輔酶Q10、B族維生素、丁苯酞、左乙拉西坦等對癥支持治療。患者反應遲鈍減輕，可簡單溝通，經攙扶可行走，未再出現抽搐，患者家屬要求返回當地醫院繼續治療。后期隨訪知患者癥狀逐漸好轉。

圖1 2019年11月5日當地醫院頭部CT(A)及我院頭部MRI(B-F)

圖2 2019年11月14日當地醫院頭部CT(A)及11月18日頭部MRI+MRA(B-F)

2 討論

線粒體腦肌病有線粒體腦肌病伴高乳酸血癥和卒中樣發作(Mitochondrial Encephalomyopathy,Lactic acidosis,And Stroke-like episodes,MELAS)、kearns-sayre綜合征(Kearns-sayre,s syndrome，KSS)、 肌陣攣性癲癇伴肌肉篷毛樣紅纖維 (Myoclonus epilepsy ragged-red fibers,MERRF) 綜合征及許多其他分型，其中MELAS是發生率最高的[1]。MELAS是一組主要臨床表現為大部分在青少年時期起病，早期多表現為反復發作的頭痛、惡心、嘔吐，有活動后易疲勞，休息后又可緩解，可伴有體格和智能發育遲滯，神經性耳聾、共濟失調等，成年后可出現卒中樣發作，可表現為肢體癱瘓、偏盲、癲癇等的神經系統癥狀[2]，其他系統受累可表現有胃腸道癥狀(假性腸梗阻)、心臟傳導阻滯、糖尿病、甲狀腺功能減退等[3]。

圖3 2019年11月26日我院頭部MRI

圖4 基因檢測示mtDNA A3243G位點雜合突變

由于諸多MELAS患者復雜多變的臨床表現,缺乏統一的診斷標準而易于誤診為腦梗死、腦炎、癲癇等，目前主要有Walker診斷標準和Morava線粒體疾病評分系統兩套診斷標準，二者側重點不同[4,5]，患者在治療和預后判斷上有所偏差。目前診斷MELAS的主要依據臨床表現、血乳酸檢測、肌肉活檢、影像學檢查、基因序列檢測等進行綜合診斷。中國神經系統線粒體病的診治指南指出線粒體病具有神經系統易于受累以及多系統損害的臨床特點，依據臨床表現以及常規的MRI或電生理改變，可以考慮到線粒體病的可能性，而后進行線粒體病生物標志物測定、線粒體基因和呼吸鏈復合體功能檢查，如果發現的異常具有致病性，而非老化或繼發性改變，即可確定診斷并進行分型[6]。MRI對MELAS具有較高的診斷價值，伴有卒中發作的MELAS應該被認為是腦梗死患者的重要鑒別診斷[7]。與腦梗死不同的是，MELAS的影像學改變與腦血管支配分布不一致，并隨時間的變化而波動、遷移，甚至是消失。MELAS卒中樣發作急性期病變表現為T1WI低信號，T2WI及FLAIR序列呈對稱或非對稱的高信號。在DWI上MELAS常表現為皮層及皮層下高信號，但有研究表明隨著病情病程不同，病變區ADC值也會發生相應改變。與腦梗死急性期僅存在細胞毒性水腫不同，MELAS急性期可同時存在細胞毒性水腫與血管源性水腫，但以血管源性水腫為主，故DWI上表現為高信號，但ADC值正常或輕度增高；慢性期主要為細胞毒性水腫，DWI高信號、ADC低信號；亞急性期表現為DWI和ADC高與低信號并存。有研究表明，由于細胞能量供應不足，1周后即發生細胞毒性水腫[8,9]。本例患者核磁ADC可見低信號及等信號，考慮血管源性水腫及細胞毒性水腫同時存在。

基因檢測是診斷MELAS的金標準。研究證明，A3243G、A3252G、T3271C、T8993G和T8993C突變符合mtDNA致病突變的判斷標準，是線粒體腦肌病較為常見的mtDNA致病突變[10-12]，其中線粒體腦肌病患者80%是由mtDNA第3243發生A到G的點突變(A4243G)所致，本例患者的突變位點即位于此處。

本例患者為45歲男性，既往無腦血管病危險因素及基礎疾病，身材矮小，不耐受疲勞，既往有癲癇發作及雙耳聽力下降病史，其母親、姨母及弟弟有相似病史，此次以卒中和癲癇發作形式起病，入院后化驗提示乳酸脫氫酶高于正常，線粒體腦肌病患者可以伴有血乳酸及CK水平異常,但乳酸增高并非診斷線粒體病所必需，因患者有感覺性失語及肢體活動不靈，血乳酸測定未能進行。頭部MRI可見左側顳枕頂葉異常信號，為責任病灶，呈“層狀壞死樣”，頭部MRA未見供血血管明顯狹窄，由此可與腦梗死進行鑒別。患者病程中伴有發熱，發熱可為病毒性腦炎的前驅癥狀，MELAS與病毒性腦炎發病年齡相似，但病毒性腦炎一般無反復發作、無運動不耐受及相關家族史，MELAS急性起病前發熱,可能與體溫升高后機體能量需求增加、無氧代謝加強導致乳酸堆積有關[13]。行基因學檢測，結果提示A3243G位點雜合突變，從而得以確診。然而比較遺憾的是患者母親已去世，姨母及弟弟拒絕行基因檢測及進一步檢查，未能追蹤患者母系家屬是否有mtDNA突變或是否為同一位點突變。

MELAS目前的治療多以對癥治療為主，主要有飲食治療、運動治療、避免使用導致疾病加重的藥物及針對線粒體功能障礙的藥物等。針對線粒體功能障礙的藥物通過抗氧化、清除自由基及補充代謝輔酶來改善患者癥狀。通過對該病例的學習，加深對MELAS臨床診治的認識和理解，以期早期診斷、早期治療。隨著人們對線粒體疾病的認識不斷提高，更多的治療措施將會被發掘，從而改善線粒體腦肌病患者的預后。