超聲造影到達時間參數成像鑒別診斷膽囊病變

唐鶴文，張仲一，叢 悅，吳 薇，尹珊珊，戴 瑩，嚴 昆，楊 薇

(北京大學腫瘤醫院暨北京市腫瘤防治研究所超聲科 惡性腫瘤發病機制及轉化研究教育部重點實驗室，北京 100142)

膽囊癌是最常見的膽道惡性腫瘤，發病率約1/10萬～2/10萬，臨床無特異性表現，早期不易被發現，患者中位生存期僅6個月，5年生存率僅5%[1]。超聲對鑒別息肉樣病變與結節型膽囊癌、不典型膽囊炎癥與厚壁型膽囊癌等存在困難。超聲造影(contrast enhanced ultrasound, CEUS)能實時動態觀察病灶血流灌注特征，反映其血管結構特點，有助于鑒別良惡性病變[2]。到達時間參數成像(arrival time parametric imaging, ATPI)用顏色編碼顯示病灶及其周圍組織任意點的造影劑微泡到達時間，在靜態圖像上疊加CEUS強度與微泡到達時間，有助于分析病變血供特點及鑒別診斷[3-5]。本研究以ATPI觀察膽囊良惡性病變的灌注動脈形態和到達時間及其鑒別診斷價值。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2013年1月—2018年12月于北京大學腫瘤醫院接受膽囊超聲檢查(包括CEUS)，之后接受手術治療并獲得病理診斷的膽囊病變患者。排除標準：①呼吸或移動致圖像質量差，無法行ATPI分析；②常規超聲所示病變在CEUS中始終無增強。

1.2 常規超聲和CEUS 由具有5年以上膽囊CEUS經驗、主治及以上職稱醫師進行檢查。采用GE Logiq E9超聲儀，GE C1-5-D探頭(頻率2.0～5.0 MHz)，造影劑為聲諾維(Bracco公司)，按照說明書進行配制。囑患者檢查前空腹8 h以上。以常規超聲模式掃查膽囊及周圍肝組織，清楚顯示膽囊病灶后，測量其大小，記錄肝背景、病灶回聲、彩色多普勒超聲是否顯示血流信號以及膽囊壁完整性等特征；進入腹部CEUS條件，囑患者平靜呼吸，待圖像穩定后經肘靜脈團注1.5 ml造影劑，續以5 ml生理鹽水沖管，并與推注造影劑同時開始計時，保持超聲圖像顯示病變最大切面，連續留存120 s DICOM格式動態圖像以備分析。

1.3 ATPI 以Logiq E9 with XDclear儀器自帶ATPI軟件分析留存的DICOM動態圖像，由1名具有5年以上膽囊CEUS經驗的主任醫師解讀圖像。

用顏色編碼顯示膽囊病灶和周圍肝組織造影劑到達時間，將造影劑到達膽囊時間設定為初始時間，以紅色、橙色、黃色、粉色、淺綠色、深綠色、靛青色、淺藍色及深藍色依次代表到達時間(圖1)。以褐色代表造影劑到達膽囊前時間，紫色代表編碼時間段后更晚時間。軟件自動生成造影劑到達時間參數圖像，并疊加在B模式圖像上。對存儲動態編碼圖像及完全編碼后的最終靜態圖像進行分析。

圖1 彩色編碼順序

根據文獻[6]將動脈模式分為以下4種形態：①散在點狀型：病灶動脈期呈斑點狀增強，無明顯血管形態；②單支型：動脈期病灶內見明顯單支血管；③分支型：動脈期病灶內見放射狀分支樣血管；④不規則型：動脈期病灶內見多條血管，分布雜亂不規則。

1.4 計算到達時間參數 在儲存的到達時間參數動態編碼圖上任意回放造影劑逐漸到達的編碼過程，定幀即得到任一時間點已到達造影劑的組織編碼圖像；使用軟件測量模式獲得圖像上任一點的造影劑到達時間。使用回放功能，于膽囊病灶內造影劑最早能被觀察到的時間點定幀，測量編碼點到達時間，即為膽囊病灶的到達時間。避開膽囊動脈及肝動脈，以同法測量同深度肝組織到達時間。以上均測量3次，取平均值。

定量參數：①膽囊病灶的造影劑到達時間；②同深度肝組織的造影劑到達時間；③造影劑到達膽囊與到達同深度肝組織的時間差(△T)，△T=膽囊病灶的到達時間-同深度肝組織的到達時間。

1.5 統計學分析 采用SPSS 24.0統計分析軟件。連續變量用±s表示，應用t檢驗比較均值。分類變量用χ2檢驗分析。繪制ROC曲線，計算AUC，得到鑒別膽囊良惡性病變最佳△T截斷值，計算敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確率。良性和惡性病變的肝背景用曼-惠特尼非參檢驗分析，△T與肝背景的相關性用Spearman相關分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

最終納入47例患者，男21例，女26例，年齡33～81歲，平均(61.8±12.2)歲。其中膽囊癌25例，膽囊良性病變22例，包括膽固醇息肉3例，膽囊管狀腺瘤6例，膽囊腺肌癥6例，急、慢性膽囊炎5例，黃色肉芽腫性膽囊炎2例；病灶最大徑0.60～7.60 cm，平均(2.70±1.49)cm。良性與惡性病變最大徑及膽囊壁完整與否差異有統計學意義(P均<0.001)，而性別、年齡、病灶回聲及病灶有無血流等特征差異均無統計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 膽囊惡性和良性病變患者一般資料及常規超聲特征

2.1 膽囊病灶動脈模式 25例膽囊癌中，12例動脈形態表現為分支型(圖2A～2C)，9例為不規則型(圖2D～2F)，4例為散在點狀型。22例良病變中，14例表現為散在點狀型(圖2J～2L)，7例為單支型(圖2G～2I)，1例為分支型。膽囊良性與惡性病變動脈形態差異具有統計意義(P<0.001)。見表2。

圖2 ATPI膽囊病變動脈形態 A～C.48歲女性，膽囊癌，動脈呈分支型； D～F.79歲女性，膽囊癌，動脈呈不規則型； G～I.45歲男性，膽囊管狀腺瘤，動脈呈單支型； J～L.33歲男性，膽囊管狀腺瘤，動脈呈散在點狀 (A、D、G和J均為常規超聲圖，B、E、H和K均為CEUS上的灌注動脈模式，C、F、I和L均為ATPI上的灌注動脈模式)

表2 膽囊良、惡性病變ATPI動脈模式[例(%)]

2.2 到達時間參數 膽囊癌與膽囊良性病灶造影劑到達時間差異無統計學意義(P>0.05)，惡性與良性病灶同深度肝組織到達時間與△T差異均有統計學意義(P均<0.05)，見表3、圖3。△T與肝背景間無明顯相關(r=0.103，P=0.491)。ROC鑒別膽囊癌與膽囊良性病變時，選取-1.05 s為△T最佳截斷值，診斷敏感度、特異度、陽性預測值、陰性預測值和準確率分別為81.80%、92.00%、85.20%、90.00%和87.20%，AUC為0.912，見圖4。

圖3 膽囊腔等回聲結節，結節形態不規則，膽囊壁完整 A.患者女，41歲，病灶動脈呈散在點狀，病灶到達時間與肝臟到達時間差-0.40 s； B.患者女，39歲，膽囊癌，病灶動脈呈分支型，病灶到達時間與肝臟到達時間差為-2.70 s

圖4 △T鑒別膽囊良惡性病變的ROC曲線 AUC=0.912，△T截斷值為-1.05 s

表3 膽囊良惡性病灶的到達時間參數(±s)

表3 膽囊良惡性病灶的到達時間參數(±s)

類別到達時間參數膽囊病灶同深度肝組織△T惡性病變(n=25)14.72±4.0917.41±4.52-2.69±1.37良性病變(n=22)14.50±3.2714.70±2.68-0.21±1.37t值0.2002.450-6.200P值0.8410.018<0.001

3 討論

膽囊動脈多起自肝右動脈[7-8]。膽囊由膽囊動脈供血，CEUS時相分為動脈期(0～30 s)和靜脈期(30～120 s)[9-10]。對于CEUS鑒別診斷膽囊癌的價值仍有爭議。2011年歐洲超聲醫學與生物學聯合會指南認為CEUS不能用于鑒別診斷膽囊良惡性病變[11]，而2017年指南則提出CEUS可鑒別慢性膽囊炎與膽囊癌，如廓清時間<35 s、膽囊壁完整性被破壞及侵犯周圍肝組織等高度提示膽囊癌[9]。目前CEUS鑒別診斷膽囊病變的價值越來越受到肯定[12]。膽囊良性病變CEUS動脈模式多表現為單支型，而不規則動脈模式提示病變[12-13]，原因可能在于惡性病灶血管發育不完全、結構紊亂，而良性病灶的血管多為正常膽囊動脈分支逐級變細而形成[13]。

ATPI技術用顏色編碼造影劑微泡到達ROI時間，可在顯示腫瘤血流灌注形態的同時提供更客觀的彩色編碼圖像[3,14]。不同大小的病灶從開始增強到完全增強的時間不同。對于不同病灶，彩色編碼的總時間可能不同，但對同一病灶，各種顏色所代表的時間間隔相同。目前此技術多用于研究肝結節，如將到達時間用紅色和黃色編碼，直觀比較其灌注模式[3]，以鑒別不典型肝細胞肝癌與肝局灶性結節性增生，以及通過判斷腫瘤血管到達時間變化預測合并低甲胎蛋白的進展性肝細胞肝癌對索拉非尼的治療反應[4]。YIN等[5]應用ATPI鑒別淺表腫大淋巴結的性質，取得良好效果。

本研究中ATPI在B模式靜態圖像上疊加CEUS強度與微泡到達時間信息，同時顏色的順序變化趨勢代表血流灌注方向，因而能比常規CEUS更直觀地顯示膽囊病灶灌注動脈模式，有助于醫師獲得動脈模式信息。例如，對于圖2B病灶，僅從圖像上并不容易判讀到其為分支型、不規則型或散在點狀，需要反復閱讀留取的CEUS動態圖像；圖2C為對應的ATPI，非常清晰地顯示其為放射分支狀的灌注動脈。

膽囊與肝右葉供血血管均為肝右動脈，正常膽囊壁與肝臟在動脈期增強起始時間相同。造影劑到達時間可能受到多種因素影響，如患者循環功能、肝背景及造影劑推注速度等，膽囊病變及肝實質造影劑到達時間均不適合作為單一診斷參數。為此本研究引入造影劑到達膽囊病變與到達肝臟的時間差(△T)作為診斷參數，同時良惡性組間肝背景差異無統計學意義，以排除上述因素的影響。相對于周圍肝組織，膽囊惡性病灶的增強時間明顯早于良性病灶，原因可能在于膽囊癌血管發育不完全，動脈流速加快[15]，有待進一步探索。到達時間參數有助于鑒別診斷膽囊良惡性病變，以△T=-1.05 s為截斷值，具有良好的診斷效能。

本研究的主要局限性：①樣本量有限，尤其良性病變病理類型較分散；②病灶體積均較大，僅2例病灶最大徑<1.0 cm(分別為0.6 cm和0.9 cm)，使本研究結果更適用于>1.0 cm的膽囊病灶；③CEUS較耗時，需連續留存120 s的動態圖像，患者難以持續屏息，呼吸劇烈時影響圖像質量；④CEUS并不能對所有病灶均顯示灌注血管長軸，導致難以判斷部分病灶的灌注動脈模式；⑤超聲醫師解讀數據時存在主觀性。

綜上，ATPI有助于識別膽囊病變灌注動脈模式，較常規CEUS更加客觀、直接，同時能夠判斷膽囊病變與周圍肝組織造影劑到達時間差，對于鑒別診斷膽囊良惡性病變具有良好價值。