術前纖維蛋白原與前白蛋白比值在膀胱癌預后中的應用價值

孟原　賀炎　姜華茂

[摘要] 目的 探討術前纖維蛋白原/前白蛋白（FPR）與膀胱癌術后患者預后的關系。 方法 回顧性分析錦州醫科大學附屬第一醫院泌尿外科2009年12月～2016年8月收治的200例膀胱癌手術患者的臨床資料。采用ROC曲線確定FPR的最佳臨界值為0.0977，以術前FPR是否大于0.0977分為低FPR組、高FPR組。術后隨訪3年，觀察生存情況，同時對于患者的臨床病理相關性數據進行統計學分析，單因素生存分析采用Kaplan-Meier法和log rank檢驗，多因素采用Cox回歸分析。 結果 低FPR組和高FPR組在TNM分期、分級、淋巴結轉移、糖尿病病史方面比較差異有統計學意義（P<0.05）。所有患者均行3年隨訪，共有139例生存，生存率為69.5%，61例患者死亡，死亡率為30.5%。低FPR組和高FPR組的腫瘤進展率分別為22.7%（20/88），39.3%（44/112），中位PFS分別為62.5個月、32.5個月，兩組比較差異有統計學意義（P<0.05）。單因素分析顯示：年齡、分級、淋巴結轉移、手術方式、高血壓病史、糖尿病病史、其他手術史、FPR≤0.0977是影響患者OS的因素（P<0.05）。行Cox多因素分析結果顯示：術前FPR≤0.0977是影響腫瘤進展的獨立危險因素（P=0.001）。FPR的升高可顯著降低膀胱癌患者的OS和PFS。結論 術前FPR是膀胱癌患者術后預后的獨立影響因素，且與臨床病理特征相關，其用于評估膀胱癌患者術后的預后具有一定的價值。

[關鍵詞] 膀胱癌;纖維蛋白原與前白蛋白比值;預后;危險因素

[中圖分類號] R734.2;R730.43? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）14-0013-05

[Abstract] Objective To probe into the relationship between preoperative fibrinogen to prealbumin ratio（FPR） and prognosis of bladder cancer patients after operation. Methods The clinical data of 200 bladder cancer patients admitted to the Department of Urology， The First Affiliated Hospital of Jinzhou Medical University from December 2009 to August 2016 were retrospectively analyzed. The ROC curve was used to determine the optimal critical value of FPR to be 0.0977. The patients were divided into low FPR group and high FPR group according to whether the FPR was greater than 0.0977 before operation. Follow-up kept being conducted for 3 years after surgery so that the survival situation could be observed. Meanwhile， the clinicopathological correlation data of patients were statistically analyzed. Kaplan-Meier method and log rank test were used for single factor survival analysis， and Cox regression analysis was used for multiple factors. Results There were statistically significant differences between low FPR group and high FPR group in TNM stage， classification， lymph node metastasis and diabetes history（P<0.05）. All patients were followed up for 3 years. 139 patients survived with a survival rate of 69.5%， and 61 patients died with a mortality rate of 30.5%. The tumor progression rates in the low FPR group and the high FPR group were respectively 22.7%（20/88）， 39.3%（44/112）， and the median PFS was respectively 62.5 months and 32.5 months. The differences between the two groups were statistically significant（P<0.05）. Single factor analysis showed that age， classification， lymph node metastasis， operation mode， hypertension history， diabetes history， other operation history， and FPR≤0.0977 were the factors affecting the patients' OS（P<0.05）. The results of Cox regression analysis used for multiple factors showed that preoperative FPR≤0.0977 was an independent risk factor for tumor progression（P=0.001）. The increase of FPR can significantly reduce OS and PFS in bladder cancer patients. Conclusion Preoperative FPR is an independent factor affecting the postoperative prognosis of bladder cancer patients， and it is correlated with clinical pathological features. It has certain value in evaluating the postoperative prognosis of bladder cancer patients.

[Key words] Bladder cancer; Fibrinogen to prealbumin ratio （FPR）; Prognosis; Risk factor

膀胱癌是泌尿系統最常見的惡性腫瘤，近年來，我國膀胱癌的發病率和死亡率呈上升趨勢[1-2]。在對膀胱癌患者的管理中，術后腫瘤復發和進展是重要的臨床終點[3-4]。傳統的腫瘤轉移（TNM）分期系統可以預測膀胱癌的預后。然而，在TNM分期相似的患者中，臨床結局差異顯著[5]。因此，尋找簡單有效的膀胱癌生物標志物就顯得非常重要。越來越多的證據表明，慢性炎癥與包括膀胱癌在內的惡性腫瘤的發生、進展、轉移密切相關[6-8]。已經開發了幾種基于炎癥的預后評分，例如嗜中性粒細胞與淋巴細胞之比、淋巴細胞與單核細胞之比等，以預測膀胱癌患者術后復發和總生存期[9-13]。但是，由于這些指標的預測效果有限，因此并未在臨床上廣泛使用。最近的研究表明，纖維蛋白原及其衍生肽在實體癌中起促炎作用[14]。此外，新出現的證據表明，纖維蛋白原升高與OS差和無腫瘤生存有關[15]。除纖維蛋白原外，前白蛋白（Prealbumin，PA）是常見的營養指標，術前PA水平低是癌癥特異性生存的獨立負預后因素[16]。有報道稱一種新的指數稱為術前纖維蛋白原與前白蛋白比率（Fibrinogen prealbumin ratio，FPR）與肝癌患者的預后有關[17]，但是到目前為止尚無研究報道FPR與膀胱癌術后患者預后的關系。因此，本研究的目的是評估術前FPR與膀胱癌術后患者預后的關系，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取錦州醫科大學附屬第一醫院泌尿外科2009年12月～2016年8月收治的膀胱癌手術患者的臨床資料。納入標準：①首次確診為膀胱癌同時又進行手術治療者;②手術前至少1個月內沒有發生泌尿系感染、上呼吸道感染等對血常規檢查結果有影響的因素者;③通過手術前最后一次接受血常規檢測，記錄術前纖維蛋白原和前白蛋白的數值，再計算出兩者的比值;④有完整的臨床、病理等資料者[9，11-12]。排除標準;①具有血液系統或其他惡性腫瘤病史等者;②其他伴隨疾病中包括心功能衰竭、慢性阻塞性肺病、高危高血壓病、冠心病等影響術后恢復者;③術前有長期放射接觸史等者;④術后病理檢查發現切緣陽性者;⑤近期有服用抗生素、激素等影響血液檢查結果者;⑥不是尿路上皮來源的腫瘤[16-17，23，29]。本研究最終納入200例患者進行研究，其中男146例，女54例。年齡30～95歲，平均（62.0±11.4）歲。

1.2 方法

通過錦州醫科大學附屬第一醫院的病案管理系統收集登記所有納入患者手術前最后一次所進行的血常規檢查結果以及相應臨床和病理等資料。在表格中記錄血常規中的纖維蛋白原、前白蛋白數值，再通過兩者的比值計算出FPR。建立FPR與患者術后腫瘤進展關系的ROC曲線，計算出最佳截斷值，根據最佳截斷值的高低將患者分為高FPR組和低FPR組。以術后OS、PFS作為生存分析的指標，比較兩組臨床病理資料和生存差異。同時對本組患者進行單因素、多因素預后分析。

1.3 隨訪

隨訪的方法采用門診復查或電話隨訪等。通常手術后第1年為每三個月進行1次，第2年則為每半年1次，兩年后則每年進行1次。隨訪時間截止至2019年8月1日。隨訪的檢查項目包括胸片、血尿常規、腫瘤標記物、大生化等（視具體情況增減其他的檢查）。

1.4 統計學方法

采用SPSS22.0統計學軟件處理數據。采用ROC曲線計算出FPR的最佳cut-off值。計數資料用[n（%）]表示，比較采用χ2檢驗或Fishers確切概率法檢驗;計量資料用（x±s）表示，比較采用t檢驗。對OS、PFS的影響采用log rank檢驗和Kaplan-Meier法。最后將在單因素分析中有統計學意義的因素納入到多因素Cox比例風險回歸模型中分析。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 FPR和膀胱癌疾病進展的關系

200例膀胱癌患者的術前FPR與其進展關系的ROC曲線見圖1。以ROC曲線確定的FPR的最佳cut-off值0.0977為最佳臨界點，根據術前FPR是否≤0.0977，分為低FPR組（n=88）和高FPR組（n=112）。

2.2 兩組患者的OS和PFS比較

所有患者均行3年隨訪，共有139例生存，生存率為69.5%，61例患者死亡，死亡率為30.5%。低FPR組和高FPR組的腫瘤進展率分別為22.7%（20/88），39.3%（44/112），中位PFS分別為62.5個月、32.5個月。低FPR組的OS和PFS都明顯高于高FPR組，差異有統計學意義（P<0.05）。見圖2、圖3。

2.3 術前FPR與患者臨床病理資料的關系分析

低FPR組和高FPR組在TNM分期、分級、淋巴結轉移、糖尿病病史方面比較差異有統計學意義（P<0.05），而在年齡、性別、遠處轉移、手術方式、高血壓病史、其他手術史方面比較差異無統計學意義（P>0.05）。見表1。

2.4 各臨床因素對患者OS的單因素分析

年齡、分級、淋巴結轉移、手術方式、高血壓病史、糖尿病病史、其他手術史、FPR≤0.0977是影響患者OS的因素（P<0.05）。見表2。

2.5 200例患者預后影響因素的Cox回歸分析

將單因素分析的有統計學意義的危險因素指標逐步納入Cox回歸分析，結果顯示：術前FPR≤0.0977是影響腫瘤進展的獨立危險因素（P=0.001），同時腫瘤分級和糖尿病病史對其腫瘤進展也有一定的影響（P<0.05）。FPR的升高可顯著降低膀胱癌患者的OS和PFS。見表3。

3 討論

本研究發現，FPR與患者的生存相關，并且是膀胱癌預后的獨立危險因素。研究表明可通過結合臨床病理特征和FPR來評估膀胱癌預后的潛在重要性。纖維蛋白原是一種多功能蛋白質，在腫瘤發生和轉移過程中會影響許多細胞過程。纖維蛋白原又稱為凝血因子Ⅰ，是由肝臟產生的血液中含量最高的凝血因子，在手術、感染、炎癥、外傷及腫瘤等多種病理生理情況下均出現不同程度的升高。在惡性腫瘤中往往伴隨一項或多項凝血功能的異常，凝血系統的激活及凝血相關分子的釋放在腫瘤進展過程中發揮了重要作用，其中包括纖維蛋白原含量的改變。研究表明，約50%未轉移和90%已轉移的腫瘤患者存在一定的凝血功能異常，而無明顯誘因情況出現血栓性疾病的患者可能存在隱匿性惡性腫瘤。越來越多的研究發現纖維蛋白原與惡性腫瘤之間存在密切關系，其與多種腫瘤的進展、化療反應不佳及臨床預后不良相關。其機制可能是纖維蛋白原可在腫瘤細胞外基質中起到骨架作用，從而促進腫瘤血管的生成，增強腫瘤細胞的黏附、遷移和侵襲。纖維蛋白原是細胞外基質最常見的成分之一，將這種基質連接到腫瘤細胞。纖維蛋白原通過充當結合生長因子（例如FGF-2和VEGF）的支架而產生增殖信號。生長因子的結合在血管生成和腫瘤細胞生長期間促進細胞黏附、增殖和遷移[18]。此外，癌細胞可以合成并分泌額外的內源性纖維蛋白原，高Fib促進IL-6的合成并改變白細胞浸潤的性質以及刺激T細胞和B細胞促進慢性炎癥回應[19-21]。

既往研究表明，腫瘤患者的營養狀況與患者的年齡、疾病進展程度和預后相關。PA與白蛋白功能相似，但半衰期更短，能夠較敏感地評估機體營養狀況和免疫功能，而這與腫瘤的復發和預后密切相關[10]。前白蛋白降低會增加腫瘤患者術后并發癥的發生率，包括組織修復功能下降、吻合口瘺、營養支持獲益差等[22]。而且還會促進全身炎癥反應，從而引發促進腫瘤的發展，導致患者預后較差，改善患者的營養狀況，可縮短住院時間、降低術后并發癥的發生率，從而影響患者預后.惡性腫瘤患者常出現營養不良癥狀，血清前白蛋白是一種由肝臟合成的負性急性時相蛋白，常被用于評價惡性腫瘤患者的營養狀況[22-23]。血清前白蛋白還具有胸腺活性，通過促進淋巴細胞成熟來增強機體免疫力，并具有潛在的抗腫瘤效應[24-28]。目前也有研究認為，在炎癥、組織損傷時血清前白蛋白水平發生迅速變化，且一定程度上與炎癥和損傷的性質、范圍有關[29]。同時，它也可以作為一種非特異性的宿主防御物質，可以對抗感染期間釋放的各種有毒代謝物質，從而使血中的含量降低。

本研究將纖維蛋白原和前白蛋白相聯合，從炎癥免疫和營養狀態角度聯合分析指標FPR與膀胱癌預后的相關性。通過單因素和多因素的分析可以發現FPR≤0.0977是影響腫瘤進展的獨立危險因素，而且FPR≤0.0977組的OS和PFS都要明顯高于FPR>0.0977組。因此，從某種角度也可以這樣假設，在同等情況下，術前的FPR值越低，術后患者的OS和PFS越長的可能性就越大，這個研究結果也和上文中FPR在肝癌患者中的表現是相一致的。因此，FPR具有一定的價值，可以作為一項簡單易得的指標來評估膀胱癌患者術后的預后情況。

本研究也存在一定的局限性包括單中心設計、相對較小的樣本量。同時這是一項回顧性研究，也可能導致數據選擇和分析方面的偏差。盡管有這些局限性的存在，本研究仍然是第一個揭示FPR升高預示著膀胱癌患者預后不良的指標。

盡管本研究存在某些局限性，但是研究數據清楚地表明術前FPR測量值的增加是膀胱癌患者不利的預后因素。有必要開展進一步的研究來闡明FPR在膀胱癌中的確切作用機制。

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（收稿日期：2020-03-19）