吞咽相關腦電分析研究進展

陸雙雙　王大明　宋杰　李莉　張夢也　許麗

[摘要] 吞咽障礙在腦血管意外患者中具有較高的發病率，本文回顧國內外文獻，從腦電角度闡述吞咽的病理生理機制，分析了口腔前期、口腔準備期、口腔期、咽期及食管期這五個吞咽分期以及運動想象任務下的相關皮質活動，包括事件相關電位、運動相關皮質電位、皮層震蕩以及功能連接腦網絡，旨在利用腦電技術為理解疾病的病理生理機制、功能評估及診斷治療提供一個新的視角。

[關鍵詞] 吞咽;腦電;運動想象;事件相關電位;運動相關皮質電位;事件相關去同步化/同步化;功能連接

[中圖分類號] R743.3? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2020）14-0188-05

[Abstract] Swallowing disorders have a higher incidence in patients with cerebrovascular accidents. This article reviewed domestic and foreign literature， expounded the pathophysiology of swallowing from the perspective of electroencephalogram（EEG）， and analyzed the five swallowing stages of pre-oral， oral preparation， oral， pharyngeal， and esophageal phases and related cortical activities under motor imaging tasks， including event-related potentials， motor-related cortical potentials， cortical oscillations， and functionally connected brain networks. This paper aims to use EEG technology to provide a new perspective for understanding the pathophysiology of disease， functional evaluation and diagnosis and treatment.

[Key words] Swallowing; Electroencephalogram; Motor imaging; Event-related potentials; Motor-related cortical potentials; Event-related desynchronization/synchronization; Functional connectivity

據國外文獻報道，35%～85%的腦血管意外患者可出現不同程度的吞咽障礙[1]。充分理解吞咽障礙的病理生理機制對制定合適的康復治療方案及患者的功能康復有著極大的幫助。以往已有學者利用MR、CT等技術從功能影像角度闡述了吞咽相關機制，但由于時間分辨率較低，并不能清楚地識別吞咽各階段的神經活化模式，腦電技術正彌補了這項不足。腦電圖具有簡便、低成本，并可床旁操作以及動態實時監測的優點，更重要的是其具有毫秒級別的高時間分辨率，能夠提供患者大腦皮質活動的動態演變數據，因此，腦電技術對于由一系列短時事件組成的吞咽任務的功能評估具有較大的優勢。

1 概述

吞咽是人類將食物、液體和唾液從口腔傳遞到胃的重要過程，由于完成吞咽任務涉及多個中央和外周系統，因此被認為是最復雜的消化道感覺運動活動之一。正常吞咽是一個感覺、運動事件順序發生的過程，吞咽動作雖可隨意開始，但此動作的完成是一系列復雜的反射活動。Logemann JA等[2]人將整個吞咽過程分為四個階段。在吞咽的第一個階段，即口腔準備期，觸覺、運動覺、本體感覺和味覺的感官輸入將被傳送至腦干和皮質中樞，食物被塑形成適合吞咽的食團形式[3]。根據口腔感受器收集到有關食團的信息，腦干產生信號，從而激活口腔和咽部活動，隨后進入口腔期，食團被向后推動，逐漸到達咽部[4]。在咽期，食團通過反射活動由咽部向食管移送，吞咽反應隨之產生，鼻腔及氣道快速且短暫關閉，食道打開，同時感受器繼續傳遞食團的大小、形狀、溫度、味道等信息，并計算其通過的速度[5]。進入食管期后，食團被不斷推進至食管下段，食管下括約肌短暫松弛使食團進入到胃內[6]，隨即一整套吞咽任務便順利完成。

以往研究認為只有腦干負責控制吞咽，后來大量研究強調了大腦皮層的重要性[7]。有學者指出參與吞咽活動的大腦其他部分包括：初級感覺運動區皮質/運動前區、扣帶前回、島葉、頂枕區、小腦等[8，9]。無論是中樞或外周器官病變，均有可能引起吞咽困難，其中最常見的是神經系統疾病，如腦卒中等[10]。目前，已有研究表明，大腦具有重組感覺運動皮質的能力，被稱為“大腦可塑性”原則[11]。這與大腦中樞神經系統病變所致的吞咽困難的康復機制息息相關，腦電圖正是一種能夠提供大腦皮質活動演變數據的技術手段。雖然一些先進的腦成像技術，如功能性磁共振成像（fMRI）、正電子發射斷層掃描（PET）被認為是研究吞咽過程中中樞神經激活的金標準，這些成像技術利用其毫米級別的空間分辨率提供了大腦活化的良好空間表征[12，13]，然而，并不能清楚地識別吞咽過程中所發生的大量短時事件相關的神經活化模式，腦電技術展現出其超越fMRI和PET的優勢，其具有非常高的時間分辨率，確保其能夠在整個吞咽任務期間以毫秒為單位采集到大量神經活動電位。另外，有學者認為在fMRI或PET檢查期間，患者需要取仰臥位并保持完全靜止，這對吞咽困難的患者來說存在相當大的誤吸風險，并與大多數人在進食和飲水時使用的典型坐姿相比，不恰當的姿勢可能會導致肌肉和大腦的異?；顒覽14，15]。而腦電檢測則允許患者在進食和飲水時采用正確恰當的姿勢以確保其吞咽任務順利進行，大大提高了試驗的安全有效性。

2 吞咽相關腦電

2.1口腔前期

有學者對吞咽分期進行更為細致的劃分，在Logemann的基礎上增加了口腔前期（認知期）這一階段[16]，即食物進入口腔前人體對食物的認知階段，包括食物的大小、性狀、氣味等。早期，因設備及算法限制，被試者進行吞咽任務時采集到的腦電數據經常受到頭動、眼動等外在因素影響，因此當時研究多集中于口腔前期與嗅覺相關的大腦活動。Moncrieff R[17]最早發表了這一領域的相關研究，五個正常受試者分別接受花香、酒精等九種不同氣味刺激，每個受試者有八個對稱放置的電極，由于神經元和神經遞質的作用，大腦無時無刻都在產生各種不同頻率的節律性電活動。根據文獻，可大致分為以下五個頻段：δ波（最高4 Hz）、θ波（4～8 Hz）、α波（8～16 Hz）、β波（16～32 Hz）和γ波（最高32 Hz）[18]，其研究結果顯示，幾乎所有嗅覺刺激均會引起α頻帶的改變，由于采用的刺激數量過多及實驗環境未得到很好的控制，因此實驗數據并不具有特異性。盡管后來的研究提高了實驗控制的標準，但仍存在不同的研究結果。Lorig TS[19]等人隨后報告了不同氣味刺激下α頻帶的活動減少;另外也有研究指出不同氣味刺激下引起α、β、δ和θ各頻帶活動的改變[20]。Martin GN[21]的一項研究調查了食物氣味對大腦皮質活動的影響，發現與杏仁和孜然氣味的刺激相比，巧克力氣味刺激下的θ頻帶活動減少，與對照組（即沒有氣味）相比，留蘭香氣味刺激也表現出類似結果（即θ活動的減少），這些結果可能歸因于愉悅氣味的特殊心理體驗，隨后也有研究指出特殊香氣將會對人的認知心理產生一定影響而并非藥理作用[22]。

2.2口腔準備期

進入口腔準備期后，口腔感受器將食物的特性傳送至腦干和皮質中樞，人體接受刺激事件后將會在大腦皮層產生事件相關電位。事件相關電位（ERP）最早由Sutton S[23]提出，通過疊加平均技術從頭顱表面記錄大腦誘發電位，反映了人從接受刺激到初級認知加工過程的大腦處理能力。其突出特點是在刺激出現后的固定潛伏期內，人的大腦皮層會出現相應波峰，具有良好的鎖時特性，其主要成分包括P1、N1、P2、N2、P3等。Singh PB[24]等利用谷氨酸鈉和氯化鈉進行味覺刺激實驗，發現氯化鈉刺激下的P1N1和N1P2表現出更大的振幅，對于這兩種味覺刺激，均在右利手被試者的大腦右側半球觀察到更為活躍的皮質活動，研究表明大腦右側半球是味覺加工的優勢半球。Iannilli E等[25]利用蔗糖及氯化鈉對14名健康成人進行味覺刺激并記錄各腦區的事件相關電位，在島葉發現了顯著的N1成分和晚期正向成分（Late positive component，LPC），根據Pause提出的理論，N1在很大程度上取決于外源性刺激的特性，而LPC則依賴于內源性反應，即心理認知活動等，由此得出結論腦島的前/中部分與味覺的初級感覺有關，而腦島的后部則與刺激的主觀反應有關，具有刺激味覺反應的作用。當大腦接收到食物的特性后，根據食物的大小、性狀激活口腔肌肉，完成咀嚼動作并將食物塑形成適合吞咽的食團形式。有研究指出當人體執行運動任務時，在初級運動皮層可以檢測到一種低頻、負向電位，這種電位被稱為運動相關皮層電位，即MRCPs（Movement-related cortical potentials）[26]，提示了大腦神經元運動準備和參與運動的皮質活動過程。因此在執行吞咽任務時，MRCP能夠提供吞咽準備、執行及調控的相關皮質信息。Huckabee ML[27]等人首次在吞咽研究中使用這種腦電技術，研究了大腦皮層參與吞咽運動規劃和開始吞咽的作用，在吞咽開始前，在輔助運動皮層發現了運動準備電位BP（Bereitschafts potential）。Iva Jestrovi■[28]等人隨后研究了不同液體濃度對吞咽相關皮質電位的影響，發現與唾液相比，吞咽水時的電位振幅更高，這可能歸因于食團的大小，口腔感受器接收到不同類型的刺激信息激活了不同的皮質過程，認為大腦皮層的吞咽準備過程在很大程度上取決于吞咽任務的類型。

2.3口腔期及咽期

經過上述一系列復雜的準備工作后，舌頭開始將食團向咽部推送，并經過咽部的反射活動逐漸將食團推送至食管內。Satow T等[29]通過采集面舌區初級感覺運動皮層和輔助運動區的MRCPs來闡明吞咽任務的順序性腦處理過程。研究了吞咽不同階段皮層活動的變化，結果表明，無論在吞咽時還是舌運動時均在中線頂點處觀察BP的最大波幅，且相對于舌運動，吞咽時的BP更為顯著且出現更早，另外還發現面舌區初級感覺運動皮層參與形成舌運動的BP，而不參與吞咽運動，盡管如此，吞咽和舌運動的皮質活動區仍有一定程度的重疊，這可能表明面舌區初級感覺運動皮層在隨意性吞咽和舌頭運動的初始準備過程中有著同樣重要作用。Nonaka T等[30]以關聯性負變（Contingent negative variation，CNV）作為參數研究了隨意性吞咽和指令性吞咽任務的大腦皮質活動，CNV是一種緩慢的負波，起源于“提示”和“執行”刺激之間的間隔，提示運動規劃和執行期間的皮質活動過程。在CZ電極中發現指令性吞咽任務的CNV具有更大的振幅和更長的持續時間，Satow和Nonaka等人的發現意味著輔助運動區域在復雜運動任務下的皮質激活更早且更為顯著。另外，運動事件除了會引起運動相關皮質電位，還會引起大腦皮層振蕩活動的振幅變化，即事件相關去同步化/同步化ERD/ERS（Event-related desynchronization/synchronisation）[31]。Cuellar M等[32]人采集了25例健康成人吞咽和舌運動時的64通道腦電圖和表面肌電圖（sEMG），對咽期的吞咽運動與口腔期的舌頭運動引起的皮質活動進行比較。發現在吞咽提示后且產生肌肉活動前即可在雙側半球的β頻帶中觀察到ERD，在吞咽暗示后大約500毫秒可觀察到α頻帶的ERD，且上述兩種皮質活動均在右側半球更為顯著，并持續至吞咽結束。指出β-ERD被認為是參與運動規劃和準備的指標，吞咽期間的β-ERD可以為周圍肌肉效應器提供感知回饋和連續運動的指令，而α-ERD被認為可以捕捉體感信息，吞咽過程中的α-ERD可以將感覺區域的體感反饋重新輸入至運動前皮層，以指導運動參數的調整并更新運動指令。另外，相比于舌頭運動，吞咽動作時雙側大腦半球均觀察到更為明顯的μ-ERD，且右側半球更為顯著，數據表明，吞咽階段的一系列反射活動與舌運動這類隨意運動相比，其感覺運動的皮層控制更為強烈，且表現出更為明顯的右半球主導優勢。

2.4 食管期

Hojo M等[33]曾試圖利用功能磁共振技術分析6名正常成年男性食管期的相關神經機制，利用鼻胃管向食道內注入不同濃度的鹽水，鼻胃管的末端位于距食管下括約肌約15 cm處，數據表明，不同濃度的鹽水刺激食管時相應激活的腦區也略有不同，但該試驗并未能真正模擬正常人的實際吞咽過程，且由于侵入性的操作試驗數據可能受到影響。食團由食道入口處移送至胃部入口處的這一階段被稱為食管期，這一階段是在食管平滑肌與橫紋肌收縮的共同作用下實現的，由于肉眼并不能很好地將其從咽期中區分出來，且其肌電活動并不能由表面肌電圖測得，可能需要侵入性的操作（鼻胃管、食道肌電等），因此食管期的腦電分析受到很大限制。

3 吞咽運動想象相關腦電

如今，腦機接口成為研究熱點，對于吞咽的運動想象（Motor imagery，MI）試驗也有不少研究。Gong A等[34]對9位正常成年人進行左手、右手、足和舌這四類運動想象任務試驗，利用時頻共同訊息法（Time-frequency cross mutual information，TFCMI）選取μ頻段分別對靜息態及任務態進行腦功能連接分析，發現與靜止狀態相比，舌頭MI任務下的TFCMI值顯著增加，但在靜息態與任務態功能連接差異分析時，發現舌部的差異相比于其他三個身體部位的差異是最小的，這可能是由于舌頭在靜止狀態下無意識地參與了皮質活動過程，因此在任務態下的功能連接與靜息態下的功能連接差異較小。另外，在先前的研究中，已經有研究者使用功能磁共振來確定不同身體部位執行運動想象任務期間大腦激活的不同目標區域，Ehrsson HH[35]等人指出在舌頭MI任務中，激活的目標區域包括運動輔助區、雙側運動前區和初級運動皮層。于是Gong等在此次腦電試驗中嘗試利用節點度（Node degree）來確定舌頭MI激活的腦區，觀察到在舌頭MI過程中，左側運動前區的節點FC3和右側軀體感覺皮層的節點CP4的節點度最大。這與此前的結論相似，上述兩個節點對應的腦區在舌頭MI過程中起到更為重要的作用，它們與其他節點之間的信息交換最為強烈，表明這些正是舌頭MI任務下激活的目標區域。Yang H等[36]試圖分析吞咽運動想象任務與實際吞咽任務之間的皮質活動相關性，對10名健康成人和1名卒中后吞咽困難患者進行研究，在C3導聯的μ頻段和低β頻段中觀察到，吞咽困難患者在吞咽運動想象任務和實際吞咽任務之間的相關性雖然較健康成人小，但確實仍有顯著相關，這似乎為吞咽困難患者的康復治療提供了新的思路，認為吞咽運動想象訓練能夠為實際吞咽功能的恢復帶來一定益處。目前已有學者的研究結果表明，使用舌頭運動想象任務訓練可能有助于改善吞咽困難高危健康個體（53～78歲）的舌頭力量[37]。

綜上所述，腦電技術是一種可以從感覺、運動、認知等不同角度探查吞咽任務下神經生理活動的強大工具，揭示了不同吞咽階段及不同吞咽任務下的神經激活機制，對吞咽功能的評估具有較大臨床意義。但目前的研究仍有明顯不足，如食管期的腦電研究受到限制，未來是否可以借助吞咽造影技術彌補這項不足，此外，現有研究雖證實了吞咽障礙患者的腦電數據與正常人存在差異，但對于病理狀態下的神經功能重塑機制似乎尚未明確，未來的研究需著重于吞咽功能恢復方面的神經可塑性變化，從而評估干預手段的有效性，進而改進臨床決策，并促進開發改善吞咽功能的新干預措施。

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（收稿日期：2020-01-02）