歐前胡素柔性脂質體凝膠的制備及質量評價

崔雪惠 陳世洪 邱金娣 班俊峰 楊楠楠 倪慶純 潘釗言 謝清春 陳燕忠 呂竹

中圖分類號 R944.9 文獻標志碼 A 文章編號 1001-0408（2020）09-1074-06

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2020.09.10

摘 要 目的：制備歐前胡素柔性脂質體凝膠（IMP-UDLs-Gel），并對其進行質量評價。方法：在單因素考察的基礎上，以12 h累積透過量（Q12 h）為評價指標，采用正交試驗法對IMP-UDLs-Gel處方中的卡波姆940比例、甘油比例和丙二醇比例進行考察，篩選最優處方，并對最優處方所制備的IMP-UDLs-Gel進行質量評價。結果：IMP-UDLs-Gel最優處方為卡波姆940比例1%、甘油比例15%、丙二醇比例10%。所制得的IMP-UDLs-Gel的Q12 h為（11.543±0.241） μg/cm2;外觀為乳白色、半透明狀;粒徑為（93.13±1.68） nm，多分散系數為0.268±0.012，Zeta電位為（-24.96±1.99） mV;pH為7.32±0.03;黏度為（45.37±1.27） g·s;穩態流量為（0.727±0.002） μg·h/cm2，滯后時間為（4.358±0.175） h，表觀滲透系數為1.392×10-3 cm/h，且具有良好的物理穩定性和光穩定性。結論：建立的制備方法穩定可行，所制備的IMP-UDLs-Gel具有良好的黏附性、穩定性和透皮性。

關鍵詞 歐前胡素;柔性脂質體;凝膠;處方優化;制備;質量評價;透皮性

Preparation and Quality Evaluation of Imperatorin Ultradeformable Liposomes Gel

CUI Xuehui1，2，CHEN Shihong1，2，QIU Jindi1，2，BAN Junfeng1，2，YANG Nannan1，2，NI Qingchun3，PAN Zhaoyan4，XIE Qingchun1，2，CHEN Yanzhong1，2，LYU Zhufen1，2（1.Guangdong Provincial Key Laboratory of Advanced Drug Delivery Systems/New Drug R&D Center， Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510006， China;2.R&D Innovation Team for Controlled-release Microparticle Drug Delivery System/Guangdong Provincial Engineering Center of Topical Precision Drug Delivery System， Guangdong Pharmaceutical University， Guangzhou 510006， China;3.Guangzhou General Pharmaceutical Research Institute Co.， Ltd.， Guangzhou 510240， China;4.Xinhua College of Sun Yat-sen University， Guangzhou 510520， China）

ABSTRACT? ?OBJECTIVE： To prepare Imperatorin ultradeformable liposomes gel （IMP-UDLs-Gel）， and to evaluate its quality. METHODS： Based on single factor test， using 12 h accumulative penetration amount （Q12 h） as evaluation index， the proportion of carbomer 940， glycerol and propyl glycol in formulation of IMP-UDLs-Gel were investigated by orthogonal test. The optimal formulation was screened. The quality of IMP-UDLs-Gel prepared with the optimal formulation was evaluated. RESULTS： The optimal formulation of IMP-UDLs-Gel included carbomer 940 proportion of 1%， glycerol proportion of 15% and propyl glycol proportion of 10%. Q12 h of IMP-UDLs-Gel was （11.543±0.241） μg/cm2; the appearance was milky white and translucent; the particle size was （93.13±1.68） nm， PDI was 0.268±0.012， Zeta potential was （-24.96±1.99） mV; pH was 7.32±0.03; viscosity was （45.37±1.27） g·s; steady flow was （0.727±0.002） μg·h/cm2， lag time was （4.358±0.175） h， apparent permeability coefficient was 1.392×10-3 cm/h， and it has good physical and optical stability. CONCLUSIONS： The preparation method is stable and feasible， and the prepared IMP-UDLs-Gel has good adhesion， stability and transdermal property.

KEYWORDS? ?Imperatorin; Ultradeformable liposomes; Gel; Formulation optimization; Preparation; Quality evaluation; Transdermal characteristics

脂質體自被開發以來，廣泛應用于醫藥、化妝品及食品等領域。Cevc G等[1]首次提出具有變形性的柔性脂質體，更容易透過皮膚。雖然脂質體在經皮給藥系統中具有顯著優勢，但在外界環境如pH、溫度等發生變化時，會產生聚集、藥物泄露、磷脂氧化水解等問題[2]。將脂質體分散在凝膠基質中制成脂質體凝膠給藥系統，可同時發揮二者特性：脂質體對藥物起到緩控釋作用，避免突釋效應，減小毒副作用;凝膠骨架可以保護脂質體的完整性，提高其穩定性[3-4]。

歐前胡素（Imperatorin，IMP）是一種線性呋喃香豆素類化合物，主要存在于白芷等傘形科植物中[5]，具有抗炎鎮痛[6-7]、抗菌[8]、抗癲癇[9]、抗腫瘤[10]及保護心血管[11]等藥理作用。但IMP水溶性較差，口服吸收率低且易代謝，生物利用度低[12]，難以達到治療濃度，限制了其在臨床上的應用。本研究前期將IMP制備成柔性脂質體，增加了藥物的透皮吸收，但混懸液狀態在經皮給藥中存在不便，故擬將IMP柔性脂質體（IMP-UDLs）溶液凝膠化以方便給藥?；诖?，筆者現對IMP柔性脂質體凝膠（IMP-UDLs-Gel）的制備工藝及其質量進行研究，為開發IMP透皮給藥系統提供試驗基礎。

1 材料

1.1 儀器

e2695型高效液相色譜儀（美國Waters公司）;CP225D型十萬分之一電子分子天平（德國Sartorius公司）;L-100XPRE-52A型旋轉蒸發器（上海亞榮生化儀器廠）;SHZ-D型循環真空泵（鞏義市裕華儀器有限公司）;JY88-LIN型超聲波細胞破碎儀（寧波新芝生物科技股份有限公司）;SK7200LHC型超聲波清洗器（上?？茖С晝x器有限公司）;JEM-2100型透射電子顯微鏡（日本電子株式會社）;Delso Nano C型納米粒度/Zeta電位分析儀（美國Beckman Coulter公司）;TA.XT Plus型物性測試儀（英國Stable Micro Systems公司）;TK-12B型透皮擴散試驗儀（上海鍇凱科技貿易有限公司）;THZ-84型水浴恒溫振蕩器（金壇市宏華儀器廠）;FE28型pH計（上海梅特勒-托利多儀器有限公司）;LS3000型光照試驗儀（北京天星科儀科技有限公司）。

1.2 藥品與試劑

IMP對照品（中國食品藥品檢定研究院，批號：110826-201616，純度：98%）;IMP原料藥（上海歷鼎生物技術有限公司，批號：160118，純度：97%）;大豆卵磷脂（江蘇曼氏生物科技股份有限公司，批號：150919）;吐溫20（批號：20180301）、吐溫80（批號：20190915）均購自天津市大茂化學試劑廠;卡波姆940（上海麥克林生化科技有限公司，批號：C10112074）;甘油（批號：20181101）、丙二醇（批號：20161110）均購自天津市致遠化學試劑有限公司;膽固醇（批號：D160508）、三乙醇胺（批號：B1511023）均購自上海阿拉丁生化科技股份有限公司;常用有機試劑為分析純，液相色譜法所用試劑均為色譜純，水為蒸餾水。

2 方法與結果

2.1 IMP的含量測定方法

2.1.1 色譜條件 參考相關文獻方法[13]設置條件：色譜柱為YMC C18 column（250 mm×4.6 mm，5 μm）;流動相為甲醇-水（70 ∶ 30，V/V）;流速為1.0 mL/min;檢測波長為297 nm;柱溫為30 ℃;進樣量為20 μL。

2.1.2 溶液的制備 （1）IMP對照品溶液的制備：精密稱取IMP對照品10.23 mg于100 mL量瓶中，用甲醇溶解并定容，即得質量濃度為0.102 3 mg/mL對照品溶液。（2）供試品溶液的制備：精密稱取IMP-UDLs-Gel樣品100 mg于10 mL量瓶中，加入適量甲醇后超聲（頻率：53 kHz，功率：350 W）使溶解，冷卻至室溫后用甲醇定容，0.22 μm微孔濾膜濾過，取續濾液作為供試品溶液。（3）空白UDLs-Gel溶液的制備：精密稱取空白UDLs-Gel樣品100 mg于10 mL量瓶中，按“2.1.2（2）”項下方法制備。

2.1.3 專屬性考察 取空白UDLs-Gel溶液、IMP對照品溶液及供試品溶液適量，按“2.1.1”項下色譜條件進樣分析。結果，IMP的保留時間為9.3 min左右，峰形對稱性良好，且溶劑與輔料對其色譜峰無干擾，表明方法專屬性較好。色譜圖見圖1。

2.1.4 線性關系考察 分別精密量取“2.1.2”項下IMP對照品溶液適量，用甲醇稀釋成質量濃度為0.102 3、0.511 5、1.023、5.115、10.23、20.46 μg/mL的系列對照品線性溶液，按“2.1.1”項下色譜條件進樣分析，以IMP峰面積（y）對質量濃度（x，μg/mL）進行線性回歸，得回歸方程為y=48 929x-260.2（R2=0.999 9）。結果表明，IMP質量濃度在0.102 3～20.46 μg/mL范圍內線性關系良好。

2.1.5 定量限與檢測限考察 取“2.1.2”項下IMP對照品溶液適量，用甲醇倍比稀釋，按“2.1.1”項下色譜條件進樣分析，以信噪比10 ∶ 1和3 ∶ 1分別計算定量限、檢測限。結果顯示，IMP的定量限為0.10 μg/mL，檢測限為0.025 μg/mL。

2.1.6 精密度考察 取“2.1.2”項下IMP對照品溶液適量，按“2.1.1”項下色譜條件重復進樣6次，記錄峰面積。結果顯示，IMP峰面積的RSD為0.38%（n=6），表明儀器精密度良好。

2.1.7 穩定性試驗 取“2.1.2”項下供試品溶液適量，分別于室溫放置0、2、4、6、8、10、12、24 h時，按“2.1.1”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積。結果顯示，IMP峰面積的RSD為1.27%（n=8），表明供試品溶液在室溫下放置24 h內穩定性良好。

2.1.8 重復性試驗 取IMP-UDLs-Gel適量，共6份，按“2.1.2”項下方法制備供試品溶液，再按“2.1.1”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積。結果顯示，IMP峰面積的RSD為0.48%（n=6），表明本方法重復性良好。

2.1.9 加樣回收率試驗 稱取已知IMP含量的IMP-UDLs-Gel，共9份，按“2.1.2”項下方法制備供試品溶液后，分別加入相當于IMP-UDLs-Gel中IMP含量的80%、100%、120%的IMP對照品，按“2.1.1”項下色譜條件進樣分析，記錄峰面積并計算加樣回收率。結果，IMP的平均加樣回收率為97.33%～101.03%，RSD為0.06%～0.59%（n=9），詳見表1。

2.2 IMP-UDLs-Gel的制備

2.2.1 IMP-UDLs的制備 采用薄膜分散法[13]制備IMP-UDLs。稱取IMP 15 mg和適量大豆卵磷脂（與藥物質量比為1 ∶ 65）、膽固醇（與藥物質量比為1 ∶ 6），溶于適量10 mg/mL吐溫20乙醇溶液中，使用旋轉蒸發儀以55 ℃水浴減壓揮去乙醇，以磷酸鹽緩沖液（PBS，pH為7.4）水化30 min，然后冰浴條件下超聲（頻率：70 kHz，功率：350 W）10 min，滅菌，即得。

2.2.2 空白UDLs的制備 除不加入IMP外，其余同“2.2.1”項下方法操作，制備空白UDLs。

2.2.3 IMP-UDLs-Gel的制備 參考文獻方法[14]，稱取處方量的卡波姆940、甘油、丙二醇及水于燒杯中，攪拌均勻，放置過夜使其充分溶脹，然后加三乙醇胺調pH至6.8～7.0得初始凝膠。將初始凝膠與“2.2.1”項下IMP-UDLs按1 ∶ 1（m/m）混合，攪拌均勻，即得。

2.2.4 空白UDLs-Gel 除用“2.2.2”項下空白UDLs代替IMP-UDLs外，其余同“2.2.3”項下方法操作，制備空白UDLs-Gel。

2.3 單因素考察

參考相關文獻[15]發現，凝膠基質、促滲劑和保濕劑的種類及比例對IMP-UDLs-Gel的制備有一定影響，因此選擇這幾個因素進行單因素試驗。

2.3.1 凝膠基質的篩選 考察以卡波姆940、羧甲基纖維素鈉（CMC-Na）和羥丙甲纖維素（HPMC）為基質對IMP-UDLs-Gel的影響，分別配制1%的卡波姆940、CMC-Na和HPMC水溶液，放置過夜使其充分溶脹。其中，卡波姆940溶液用三乙醇胺調pH至7.0左右。以顏色、成形性和涂展性為指標，確定最優基質。結果，卡波姆940成形性好、易涂抹，因此初步確定其作為凝膠基質。凝膠基質的篩選結果見表2。

2.3.2 卡波姆940濃度的篩選 選取不同比例（0.5%、1%、1.5%、2%、2.5%）的卡波姆940作為凝膠基質，加入10%甘油、10%丙二醇，按“2.2.3”項下方法制備IMP-UDLs-Gel。以IMP在離體皮膚12 h的累積透過量（Q12 h）[13，16]為指標，篩選卡波姆比例范圍。Qn計算公式為：Qn=（CnV0+[∑][i=1][n-1]CiVs）/A[式中，Qn表示單位累積透過量 （μg/ cm2）;Cn表示各個取樣時間點的藥物濃度（μg/mL）;Ci表示取樣時間點的前一時間點的藥物濃度（μg/mL）;V0表示接收池體積（mL）;Vs表示接收液取樣體積（mL），A表示擴散池的有效透過面積（cm2）]。結果，當卡波姆940比例為0.5%時，凝膠難以成形;隨卡波姆940比例增加，IMP在離體皮膚上的Q12 h降低;當卡波姆940比例為1.5%時，IMP在離體皮膚上的Q12 h明顯降低，故選取卡波姆940比例為0.75%、1%和1.25%進行下一步研究?？ú?40比例篩選結果見圖2。

2.3.3 促滲劑種類的篩選 選取常用促滲劑氮酮、丙二醇和薄荷醇進行考察。固定卡波姆940比例為1%，甘油比例為10%，分別加入3%的氮酮、丙二醇和薄荷醇，按“2.2.3”項下方法制備IMP-UDLs-Gel。以IMP在離體皮膚的Q12 h為評價指標，篩選促滲劑種類。結果，丙二醇與薄荷醇促滲效果相當，薄荷醇在水凝膠中的溶解度較低，因此選擇丙二醇作為凝膠的促滲劑。促滲劑種類篩選結果見圖3。

2.3.4 丙二醇比例的篩選 固定卡波姆940比例為1%、甘油比例為10%，加入不同比例（1%、2%、5%、10%）的丙二醇，按“2.2.3”項下方法制備IMP-UDLs- Gel。以IMP在離體皮膚的Q12 h為評價指標，篩選促滲劑濃度。結果，隨促滲劑濃度的增加，促滲效果增強，但當促滲劑比例達到5%時促滲效果增加緩慢，故選取丙二醇比例為5%、7.5%、10%進行下一步研究。丙二醇比例篩選結果見圖4。

2.3.5 保濕劑種類及其比例的篩選 選取甘油和聚乙二醇-400（PEG-400）這2種保濕劑進行比較。固定卡波姆940比例為1%、丙二醇比例為10%，分別加入不同比例（5%、10%、15%）的甘油和PEG-400，按“2.2.3”項下方法制備IMP-UDLs-Gel，以失水率（S）為評價指標，篩選保濕劑種類及其比例。參考文獻方法[17-18]測定S：稱定空白量瓶質量M0，然后加入一定質量的IMP-UDLs-Gel，稱定總質量M，再將量瓶放入55 ℃烘箱中干燥，每隔1 h取出稱定質量，記為Mi。S計算公式為：S=（M-Mi）/（M-M0）×100%。以時間（t）為橫坐標、S為縱坐標，繪制S-t曲線，并計算終點失水率。不同保濕劑種類及其比例的S-t曲線見圖5。

結果顯示，甘油的終點失水率大于PEG-400，說明甘油的保濕效果比PEG-400好。隨甘油用量的增加，失水率減小;當甘油比例為10%～15%時，其保濕效果較好，故選取甘油比例為10%、12.5%、15%進行下一步研究。

2.4 處方優化試驗

2.4.1 正交試驗 根據單因素考察結果，選取卡波姆940比例（A）、甘油比例（B）和丙二醇比例（C）為正交試驗考察因素，每個因素選取3個水平，采用L9（33）正交表設計試驗，以IMP在離體皮膚上的Q12 h為評價指標確定最優處方。因素與水平表見表3，正交試驗設計及結果見表4，方差分析結果見表5。

2.4.2 結果分析 由表4和表5結果可知，各因素對IMP-UDLs-Gel的影響程度為C>B>A。由方差分析結果可知，因素C對Q12 h有顯著影響（P<0.1），因此確定最優處方為A2B3C3，即卡波姆940比例為1%，甘油比例為15%，丙二醇比例為10%。

2.4.3 驗證試驗 根據優化的處方比例，取適量卡波姆940、甘油、丙二醇和水置于燒杯中，按“2.2.3”項下方法制備IMP-UDLs-Gel，平行制備3批，測定并計算IMP在離體皮膚上的Q12 h。結果，3批IMP-UDLs-Gel在離體皮膚上IMP的Q12 h為（11.543±0.241） μg/cm2，RSD為2.09%（n=3），表明優化后的處方穩定可行。

2.5 IMP-UDLs-Gel的質量評價

2.5.1 外觀及性狀觀察 取“2.4.3”項下最優處方制備的IMP-UDLs-Gel適量，于黑色背景下觀察。結果，IMP-UDLs-Gel為乳白色、半透明、均勻細膩的半固體制劑，詳見圖6。

2.5.2 粒徑分布及Zeta電位 取“2.4.3”項下制備的IMP-UDLs-Gel適量，加水稀釋，搖勻，采用納米粒度/Zeta電位分析儀測定其粒徑和Zeta電位，平行測定3次。結果，IMP-UDLs-Gel的粒徑為（93.13±1.68） nm，多分散系數（PDI）為0.268±0.012，Zeta電位為（-24.96±1.99） mV。

2.5.3 透射電鏡觀察 取“2.4.3”項下制備的IMP-UDLs-Gel適量，加水稀釋后，用2%磷鎢酸溶液負染，滴于銅網上，自然晾干，在透射電鏡下觀察。結果，IMP-UDLs-Gel中IMP脂質體呈均勻球形，詳見圖7。

2.5.4 pH值 取“2.4.3”項下制備的IMP-UDLs- Gel于燒杯中，加50 mL水稀釋，測定其pH值。平行3份操作。結果，IMP-UDLs-Gel的pH為7.32±0.03。

2.5.5 凝膠的質構特性 參考相關文獻方法[19]，分別取10 g“2.4.3”項下制備的IMP-UDLs-Gel和按同法制備的空白UDLs-Gel于測試杯底，并保持表面平整，選擇質構儀中的單次下壓分析模式，使用P/0.5圓柱型探頭，設置預測速度為1.5 mm/s、測試及測后速度均為1.0 mm/s、壓縮距離為15 mm、觸發力為5 g，測定膠凝強度、硬度和黏性。將皮膚組織粘合在P/10圓柱形探頭上，設置預測速度為0.5 mm/s、測試及測后速度為0.1 mm/s、觸發力為3 g、測定停留時間為10 min、返回距離為10 mm，測定生物黏附力和黏附功。結果，與空白UDLs-Gel比較，IMP-UDLs-Gel的膠凝強度與硬度較低，黏附功和黏度較高，說明IMP-UDLs-Gel具有良好的黏附性。IMP- UDLs-Gel的質構特性見表6。

2.5.6 穩定性試驗 （1）離心穩定性。取“2.4.3”項下制備的IMP-UDLs-Gel于EP管中，平行3份，以3 000 r/min離心30 min，觀察其分層情況。（2）光穩定性。取適量“2.4.3”項下制備的IMP-UDLs-Gel密封于透明西林瓶中，于4 500 lx、25 ℃條件下放置0、5、10 d觀察其外觀，并測定IMP含量。（3）溫度穩定性。取“2.4.3”項下制備的IMP-UDLs-Gel于西林瓶中，遮光密封，分別于4、25、60 ℃下放置0、5、10 d后觀察其外觀，并測定IMP含量。結果，3批樣品均無分層現象，具有良好的物理穩定性;光照10 d后IMP-UDLs-Gel中IMP的含量下降不超過5%;在4 ℃和25 ℃條件下放置不同時間后，IMP-UDLs- Gel中IMP的含量下降均未超過5%;在60 ℃條件下放置不同時間后，IMP-UDLs-Gel顏色逐漸由乳白色變為黃色，IMP含量下降超過5%。由此可知，IMP-UDLs- Gel具有良好物理穩定性和光穩定性，詳見表7。

2.5.7 IMP-UDLs-Gel的透皮性能考察 取適量“2.4.3”項下制備的IMP-UDLs-Gel，進行離體皮膚透過試驗。平行3份操作。以Qn為縱坐標、時間（t）為橫坐標繪制Qn-t曲線，并進行擬合，擬合方程的斜率為穩態流量，截距為滯后時間。然后根據公式[表觀滲透系數=穩態流量/C0，C0為IMP在IMP-UDLs-Gel中的含量（μg/g）]計算表觀滲透系數。結果，IMP-UDLs-Gel的Q12 h為（11.632±0.271） μg/cm2，擬合方程為y=0.727x+3.168，穩態流量為（0.727±0.002） μg·h/cm2，滯后時間為（4.358±0.175） h，表觀滲透系數為1.392×10-3 cm/h，表明IMP-UDLs- Gel的透皮性能良好。IMP-UDLs-Gel的Qn-t曲線見圖8。

3 討論

IMP是水不溶性藥物，在腸胃中不易吸收且易代謝，生物利用度很低，因此考慮將其制成經皮給藥制劑，但限于其不易透過角質層，故直接經皮給藥也不易吸收。脂質體制劑具有較好的生物相容性，更容易透過皮膚角質層。基于此，本課題擬將藥物包裹在類脂結構載體中，再將其制成凝膠，彌補單一制劑方法的不足，并對所得IMP-UDLs-Gel的質量及透皮特性進行研究。

凝膠基質、保濕劑及促滲劑的含量對凝膠的透皮性能均有影響。由單因素試驗和正交試驗可知，IMP- UDLs-Gel的最優處方為卡波姆940比例1%、甘油比例15%、丙二醇比例10%。驗證試驗所制得的IMP-UDLs- Gel的Q12 h為（11.543±0.241） μg/cm2。質量評價結果顯示，其外觀為乳白色、半透明狀，粒徑為（93.13±1.68） nm，PDI為0.268±0.012，Zeta電位為（-24.96±1.99）mV，pH為7.32±0.03（接近于人體皮膚的pH），且其黏附性較好。穩定性試驗結果表明，IMP-UDLs-Gel在常溫或低溫狀態下穩定性較好，而溫度較高時會加快藥物降解，降低藥物含量。透皮性能考察結果表明，IMP- UDLs-Gel具有良好的透皮性。

綜上，本研究成功優化處方并制備了IMP-UDLs- Gel;該制劑具有良好的黏附性、穩定性和透皮性，可為后續IMP-UDLs-Gel的開發應用提供參考。

參考文獻

[ 1 ] CEVC G，ANDREAS SCHATZLEIN，BLUME G. Transdermal drug carriers：basic properties，optimization and transfer efficiency in the case of epicutaneously applied peptides[J]. J Control Release，1995.DOI：10.1016/0168- 3659（95）00056-E.

[ 2 ] LI R，DENG L，CAI Z，et al. Liposomes coated with thiolated chitosan as drug carriers of curcumin[J]. Mater Sci Eng C Mater Biol Appl，2017.DOI：10.1016/j.msec.2017. 05.136.

[ 3 ] CAO D，ZHANG X，AKABAR MD，et al. Liposomal do- xorubicin loaded PLGA-PEG-PLGA based thermogel for sustained local drug delivery for the treatment of breast cancer[J]. Artif Cells Nanomed Biotechnol，2019，47（1）：181-191.

[ 4 ] SONG J，YUN ME，PARK SN. Surfactant-stable and pH- sensitive liposomes coated with N-succinyl-chitosan and chitooligosaccharide for delivery of quercetin[J]. Carbohydr Polym，2018.DOI：10.1016/j.carbpol.2017.11.098.

[ 5 ] 伍冠一，陳佳妤，徐小麗，等.歐前胡素的中藥源與藥理作用研究進展[J].中醫藥導報，2017，23（20）：54-56.

[ 6 ] ADEBAJO AC，LWALEWA EO，OBUOTOR EM. Pharmacological properties of the extract and some isolated compounds of Clausena lansium stem bark：anti-trichomonal，antidiabetic，anti-inflammatory，hepatoprotective and antioxidant effects[J]. J Ethnopharmacol，2009，122（1）：10-19.

[ 7 ] 王夢月，賈敏如，馬逾英，等.白芷中四種線型呋喃香豆素類成分藥理作用研究[J].天然產物研究與開發，2010，22（3）：485-489.

[ 8 ] ROSSELLI S，MAGGIO A，BELLONE G，et al. Antibacterial and anticoagulant activities of coumarins isolated from the flowers of magydaristomentosa[J]. Planta Med，2007，73（2）：116-120.

[ 9 ] LUSZCZKI JI，GLOWNIAK K，CZUCZWAR SJ. Time- course and dose-response relationships of imperatorin in the mouse maximal electroshock seizure threshold model[J]. Neurosci Res，2007，59（1）：18-22.

[10] KIM YK，KIM YS，RYU SY. Antiproliferative effect of furanocoumarins from the root of Angelica dahurica on cultured human tumor cell lines[J]. Phytother Res，2007，21（3）：288-290.

[11] ZHANG Y，CAO Y，ZHAN Y，et al. Furanocoumarins-imperatorin inhibits myocardial hypertrophy both in vitro and in vivo[J]. Fitoterapia，2010，81（8）：1188-1195.

[12] ZHAO G，PENG C，DU W. Simultaneous determination of imperatorin and its metabolites in vitro and in vivo by a GC-MS method：application to a bioavailability and protein binding ability study in rat plasma[J]. Biomed Chromatogr，2014，28（7）：947-956.

[13] LIN H，XIE Q，HUANG X，et al. Increased skin permeation efficiency of imperatorin via charged ultradeformable lipid vesicles for transdermal delivery[J]. Int J Nanomedicine，2018.DOI：10.2147/IJN.S150086.

[14] 郭咸希.博來霉素脂質體凝膠的制備和體外透皮性比較[J].中國藥師，2009，12（12）：1720-1722.

[15] 朱紅梅，劉濤，何秋蓉，等.中藥經皮凝膠的研究進展[J].中成藥，2018，40（8）：1811-1814.

[16] LU K，XIE S，HAN S，et al. Preparation of a nano emodin transfersome and study on its anti-obesity mechanism in adipose tissue of diet-induced obese rats [J]. J Transl Med，2014.DOI：10.1186/1479-5876-12-72.

[17] 唐建蘭，劉承偉，王丹丹，等.金黃凝膠制劑成型工藝研究[J].中草藥，2015，46（2）：207-210.

[18] 陳積，趙小倩，馬彥巧，等.復方莪術油脂質體凝膠的制備及體外透皮作用[J].中國新藥雜志，2018，27（7）：830-838.

[19] 劉瑋琳，孔有余，許賢康，等.脂質體水凝膠結構變化與形成機理[J].食品科學，2019，40（20）：81-86.

（收稿日期：2019-11-24 修回日期：2020-03-13）

（編輯：唐曉蓮）