司替戊醇聯合氯巴占及丙戊酸鈉治療Dravet綜合征1例并文獻復習

查劍，陳勇，易招師，王蕊艷，黃志新，虞雄鷹，鐘建民

（江西省兒童醫院（南昌大學附屬兒童醫院）神經內科，南昌 330006）

Dravet綜合征(dravet syndrome,DS)是一種嬰幼兒起病的難治性的癲癇綜合征，它的早期臨床表現較為特異，首發癥狀往往為因發熱或過熱誘發的頻繁驚厥發作，有多種發作形式，且發作持續時間長。有高達85%的DS患兒可及SCN1A基因致病性突變。多數患兒抗癲癇藥物療效欠佳[1]。目前國內常用的治療方案為丙戊酸鈉(sodium valproate,VPA)、托吡酯 (topiramate,TPM)、生酮飲食(Ketogenic-Diet，KD)，單用或聯合治療，未有司替戊醇(Stiripentol,STP)添加治療本病的報道，我們有幸觀察到1例 （系家屬外購藥物強烈要求使用并經過倫理委員會批準簽訂知情同意書后給予使用）；現回顧性分析該患兒的臨床資料并復習相關國內外文獻。

1 臨床資料

患兒，男，目前43個月齡，2個月齡起病，總病程41個月；孕期及出生史無特殊，無癲癇家屬史。2個月齡在育嬰店溫水洗澡時出現全面性驚厥發作，持續20min緩解，緩解后嗜睡，醒后活動如常，無發熱，無嘔吐，無明顯肢體癱瘓，患兒家屬考慮嗆水引起,未就診；3個月齡在育嬰店溫水洗澡時再次出現類似發作，持續30min左右緩解。就診我科,查體無特殊,診斷“癲癇并癲癇持續狀態（status epilepticus，SE）”，未能接受診斷及治療；4個月齡時因“發熱后抽搐數次”再次就診，體溫在38.5℃左右，抽搐為局灶性發作（表現為一側肢體抽搐），每次抽搐持續1min，發作后意識能恢復，一次熱程抽搐達7次之多。視頻腦電圖監測到1次左側中央起始的局灶性發作。頭顱MRI未見異常，電解質、遺傳代謝檢查、血漿氨等檢查無特殊。家屬不同意完善基因檢查，僅接受TPM治療，從1mg/kg·d逐漸調整至5mg/kg·d，抽搐控制不理想，約1-2個月出現叢集性發作1次，均伴發熱，體溫在38.0℃左右，每次熱程抽搐5-7次，為局灶性發作，每次抽搐持續3-5min；發現智力發育較同齡人差；8個月齡時擬診“DS”，添加 VPA 口服，從 10mg/kg·d逐漸調整至40mg/kg·d，期間發作稍有減少，將TPM調量逐漸至9mg/kg·d，未能再次減少抽搐發作,患兒出現食欲減退、閉汗；13個月齡時完善基因檢查，提示SCN1A雜合新生突變，經ACMG指南分析屬于致病性突變（見圖1）確診“DS”。建議KD治療，家屬不能接受，因抽搐控制不理想,通過咨詢我院及國內外專家后外購氯巴占(clobazam，CLB)。經倫理委員會批準及簽訂家屬知情同意后，給予使用，逐漸調量為0.35mg/kg·d，發作減少40%左右；食欲減退、閉汗仍存在；16個月齡因頻繁抽搐伴意識障礙3h再次就診。結合病史及輔助檢查，考慮DS并SE。家屬仍不能接受特殊飲食治療；自行咨詢專家后外購司替戊醇(STP)，再次簽訂知情同意后給予使用，逐漸調量為50mg/kg·d，并逐漸減停TPM。最后治療方案調整為CLB 0.35mg/kg·d+VPA 40mg/kg·d+STB 50mg/kg·d三聯治療；在STP添加后的27個月中，患兒共有10次發熱，僅在3次熱程中出現過抽搐，每次熱程抽搐1-2次，發作減少90%以上，未在出現SE。閉汗消失，但食欲增加明顯。

圖1 SCN1A基因突變Dravet綜合征患兒及其父母基因測序

生長發育史：6個月齡左右發現患兒發育跟不上同齡人，8個月齡獨坐，12個月左右會爬，2歲能獨走，16個月齡測DQ:56，相當于9個月齡小兒；36個月齡時測DQ：46，相當于16個月齡小兒。

2 討論

DS由Dravet本人于1978年首次報道，并于1982年被命名為嬰兒嚴重肌陣攣癲癇(severe myoclonic epilepsy in infancy)；隨著研究的深入，發現部分DS患兒無肌陣攣發作，2001年國際抗癲癇聯盟統一命名為DS；發病率為1/40000[2,3]。特征為：1歲以內起病，常因發熱或過熱誘發首次發作；主要表現為發熱誘發的全面性或部分性發作，1次熱程中易反復發作；具有熱敏感的特點，易發生驚厥持續狀態；1歲以后出現多種形式的無熱發作；智力、運動發育倒退；初期腦電圖多數正常，1歲以后出現全導棘慢波或多棘慢波，或局灶性，或多灶性放電。多數患兒藥物療效不佳，發作難以控制[4]。本例患兒起病年齡1歲以內（2個月開始出現發作），有熱敏性（在育嬰店洗溫水澡時因出現發作，后多次發熱后出現發作）,有全面性及局灶性發作，有癲癇持續狀態，基因提示SCN1A復合雜合突變，經ACMG指南分析屬于致病性突變，多種抗癲癇藥物治療效果欠佳，符合DS診斷。隨著認識加深，本病的診斷倒不難。

但關于本病的治療，目前仍是小兒癲癇專科的一大難點，Dravet本人在2011年提出了DS的治療三要素（又稱三原則）[2]：預防癲癇發作；避免可能加重發作的抗癲癇藥物；盡快中止驚厥發作以免進展為SE。

如何預防癲癇發作是本病的重點。目前國內指南推薦的一線治療為VPA、TPM，已有較多的文獻證實VPA、TPM治療DS的有效性，有研究提出運用CLB聯合VPA或TPM治療DS可明顯增加療效[3-5]。并且CLB被北美專家共識推薦為一線治療藥物。CLB是新型1-5苯二氮類化合物，目前認為的機制是通過對γ-氨基丁酸正性異構調節，增加GABA和谷氨酸載體表達,從而起到抗癲癇的作用；常見不良反應有嘔吐、便秘、嗜睡、共濟失調、精神亢奮等，但與傳統的苯二氮卓類藥物相比，不良反應較輕[3,5]；隨著KD的臨床推廣，發現KD添加治療有一定的療效[5-8]。如:張靜等運用KD治療46例DS患兒的文章中，發現在KD治療12周后，1/3左右的患兒發作減少一半以上。建議AEDs療效不佳的患兒可嘗試KD治療[8]。本例患兒先后添加TMP、VPA、CLB治療，療效不理想，家屬無法接受KD。如何使該類患兒的癲癇發作得到控制或減少？目前有研究發現溴化物、大麻二酚等對本病有一定療效，但均為小樣本研究[3,9-10]。

STP是被北美專家共識推薦的二線治療藥物[5]；并且隨著研究的深入，目前對于難治性的DS，更為推薦的是STP＋VPA＋CLB的三聯治療方案[10-12]，有RCT研究顯示在VPA＋CLB的基礎上添加STP，發作頻率可減少69%，明顯減少SE的發生率，且相對安全；推薦維持劑量為50mg/kg·d[10]。目前研究提示STP的作用機制為：⑴通過抑制細胞色素P450系統，提高其他抗癲癇藥物的的有效血藥濃度，減少毒副作用的產生；⑵激活GABA-α3亞單位受體從而抑制神經傳遞的正調節；⑶有神經保護作用；常見的不良反應有嗜睡、運動失調、體質量增加等[13]。

因家屬因素 （患兒家屬有國外生活經驗并且有國外親戚從事醫學工作），我們有幸觀察到STP+VPA+CLB三聯治療方案的療效,經過兩年余的隨訪,患兒發作頻率減少90%以上,每次發作的持續時間縮短,未再出現SE,無明顯的不良反應。雖患兒的DQ較治療前降低（56VS46），但患兒36個月時的發育年齡為16個月齡,較治療前是明顯增長的。

通過本例患兒的診治觀察，我們體會到：首先對于小嬰兒出現熱敏感性驚厥或熱性驚厥,表現為局灶性發作,發作頻繁，1歲后出現無熱驚厥和發育倒退，應及時考慮DS可能，其次當DS運用VPA、TMP治療效果不佳時，應盡早建議KD治療；若家屬不能接受KD治療或KD治療效果不佳時，有條件者，STP+VPA+CLB三藥聯合治療亦可作為一種治療選擇。