活血逐瘀解攣湯結(jié)合扳機(jī)點(diǎn)注射A型肉毒桿菌毒素對(duì)三叉神經(jīng)痛患者TNF-α、IL-6水平的影響

曾強(qiáng)，吳珍霞，張勇，楊國(guó)強(qiáng)，陳貴全，吳曉

（1.西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院針灸康復(fù)科，四川瀘州 646000；2.四川瀘州龍馬潭區(qū)中醫(yī)醫(yī)院骨傷二科，四川瀘州 646000）

三叉神經(jīng)痛是臨床常見(jiàn)的疑難雜癥，臨床表現(xiàn)為三叉神經(jīng)分布區(qū)域出現(xiàn)驟起的、刀割樣、電刺激樣疼痛，多在單側(cè)呈短暫性、間隙性發(fā)作，嚴(yán)重者可出現(xiàn)面肌反射性抽搐，可嚴(yán)重影響患者的工作和生活。目前關(guān)于三叉神經(jīng)痛的發(fā)病機(jī)制尚不明確，臨床上多采用對(duì)癥處理，藥物保守治療和手術(shù)治療是目前三叉神經(jīng)痛的主要治療方式，雖有一定療效，但存在并發(fā)癥多、復(fù)發(fā)率高等問(wèn)題，因此，探討更安全有效的治療模式對(duì)三叉神經(jīng)痛的康復(fù)具有重要的意義[1-2]。近年來(lái)，中醫(yī)治療三叉神經(jīng)痛的臨床療效逐漸得到患者和臨床醫(yī)師的肯定。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為三叉神經(jīng)痛屬于“偏頭痛”范疇，多由于氣滯血瘀、經(jīng)絡(luò)受阻導(dǎo)致的“不通則痛”[3-4]。本課題組將中醫(yī)理論和臨床實(shí)踐相結(jié)合，采用活血逐瘀解攣湯結(jié)合扳機(jī)點(diǎn)注射A型肉毒桿菌毒素治療三叉神經(jīng)痛患者，并觀察其對(duì)患者腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白細(xì)胞介素6（IL-6）水平的影響，以期為臨床提供有價(jià)值的參考，現(xiàn)將研究結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象及分組選擇2017年1月～2018年6月西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院針灸康復(fù)科收治的三叉神經(jīng)痛患者，共60例。根據(jù)Excel產(chǎn)生的隨機(jī)表格數(shù)字將患者隨機(jī)分為觀察組和對(duì)照組，每組各30 例。本研究經(jīng)西南醫(yī)科大學(xué)附屬中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。

1.2診斷標(biāo)準(zhǔn)西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)：參照《國(guó)際頭痛疾病分類第二版（ICHD-Ⅱ）》關(guān)于原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)：參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]關(guān)于偏頭痛氣滯血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)。

1.3納入標(biāo)準(zhǔn)①符合上述原發(fā)性三叉神經(jīng)痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②符合氣滯血瘀證的辨證標(biāo)準(zhǔn)；③年齡≥18 周歲；④本次就診前2 個(gè)月內(nèi)未采用其他手段治療；⑤自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標(biāo)準(zhǔn)①合并有嚴(yán)重心腦、肝腎等器質(zhì)性病變的患者；②有心理疾病的患者；③有認(rèn)知功能障礙的患者；④繼發(fā)性三叉神經(jīng)痛患者；⑤合并口腔頜面部疾病的患者；⑥已經(jīng)采用手術(shù)治療的患者；⑦妊娠期或哺乳期婦女；⑧依從性差，未按規(guī)定接受治療，或自行加用其他有治療作用的藥物或方法，從而影響療效判定的患者。

1.5治療方法

1.5.1 對(duì)照組 給予扳機(jī)點(diǎn)注射A 型肉毒桿菌毒素治療。定位患者三叉神經(jīng)分支，標(biāo)記好扳機(jī)點(diǎn)范疇，之后給予神經(jīng)阻滯麻醉，將每支為100 U/mL的A型肉毒毒素凍干結(jié)晶用生理鹽水稀釋至25 U/mL，在扳機(jī)點(diǎn)皮下及黏膜進(jìn)行多點(diǎn)注射。

1.5.2 觀察組 在對(duì)照組扳機(jī)點(diǎn)注射A 型肉毒桿菌毒素治療的同時(shí)，給予口服活血逐瘀解攣湯治療。方藥組成如下：白芍20 g、桃仁20 g、柴胡20 g、生地黃15 g、懷牛膝15 g、桔梗15 g、川芎15 g、當(dāng)歸10 g、枳殼10 g、紅花10 g、炙甘草8 g。隨癥加減：便秘者加麥冬，疼痛劇烈者加延胡索，納差者加炒麥芽。每日1劑，水煎后分早晚2次服用。共治療4周。

1.6觀察指標(biāo)①根據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》[6]評(píng)價(jià)2組療效，分為治愈、顯效、有效和無(wú)效4級(jí)；②比較2組患者治療前后發(fā)作次數(shù)和每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間；③采用視覺(jué)模擬量表（VAS）評(píng)分評(píng)定2 組患者治療前后的疼痛情況[7]；④采用匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)量表（PSQI）評(píng)定2組患者治療前后的睡眠質(zhì)量[8]；⑤采用生活質(zhì)量評(píng)定量表（SF-36）評(píng)定2 組患者治療前后的生活質(zhì)量[9-10]；⑥采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)（ELISA）測(cè)定2組患者治療前后血清TNF-α及IL-6指標(biāo)的表達(dá)情況。

1.7統(tǒng)計(jì)方法采用SPSS 21.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)分析。患者的平均年齡、平均病程、VAS評(píng)分、PSQI 評(píng)分及SF-36 評(píng)分以及血清炎癥因子等計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，組內(nèi)治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)；性別等計(jì)數(shù)資料采用率或構(gòu)成比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn)。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 2組三叉神經(jīng)痛患者基線資料比較觀察組30例患者中，男9例，女21例；平均年齡（58.09±2.28）歲；平均病程（7.95±3.18）個(gè)月；疼痛部位：左側(cè)13例，右側(cè)17例；單次疼痛持續(xù)時(shí)間（0.96±0.41）min。對(duì)照組30 例患者中，男11 例，女19例；平均年齡（58.12 ± 2.25）歲；平均病程（7.89 ±3.22）個(gè)月；疼痛部位：左側(cè)15例，右側(cè)15例；單次疼痛持續(xù)時(shí)間（0.93 ± 0.38）min。2 組患者的性別、年齡、病程、疼痛部位等基線資料比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組三叉神經(jīng)痛患者臨床療效比較表1結(jié)果顯示，治療4 周后，觀察組的總有效率為90.00%（27/30），對(duì)照組為66.67%（20/30），組間比較，觀察組的療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.3 2組三叉神經(jīng)痛患者治療前后疼痛發(fā)作次數(shù)和每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間比較表2 結(jié)果顯示：治療前，2 組患者疼痛發(fā)作次數(shù)和每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組患者的發(fā)作次數(shù)較治療前減少，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間較治療前縮短（P＜0.05），且觀察組的發(fā)作次數(shù)少于對(duì)照組，每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

2.4 2組三叉神經(jīng)痛患者治療前后VAS評(píng)分、PSQI評(píng)分和SF-36評(píng)分比較表3結(jié)果顯示，治療前，2組患者VAS評(píng)分、PSQI評(píng)分和SF-36評(píng)分比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2 組患者VAS 評(píng)分和PSQI 評(píng)分均較治療前降低，SF-36 評(píng)分較治療前升高（P＜0.05），且觀察組的VAS 評(píng)分和PSQI 評(píng)分均低于對(duì)照組，SF-36 評(píng)分高于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

表1 2組三叉神經(jīng)痛患者臨床療效比較Table 1 Comparison of therapeutic effect in the trigeminal neuralgia patients of the two groups [n/例（p/%）]

表2 2組三叉神經(jīng)痛患者治療前后疼痛發(fā)作次數(shù)和每次發(fā)作持續(xù)時(shí)間比較Table 2 Comparisons of pain attack frequency and duration of each attack in the trigeminal neuralgia patients of the two groups before and after treatment

表3 2組三叉神經(jīng)痛患者治療前后VAS評(píng)分、PSQI評(píng)分及SF-36評(píng)分比較Table 3 Comparison of VAS scores，PSQI scores and SF-36 scores in the trigeminal neuralgia patients of the two groups before and after treatment （，s/分）

表3 2組三叉神經(jīng)痛患者治療前后VAS評(píng)分、PSQI評(píng)分及SF-36評(píng)分比較Table 3 Comparison of VAS scores，PSQI scores and SF-36 scores in the trigeminal neuralgia patients of the two groups before and after treatment （，s/分）

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

SF-36 63.12±7.96 83.26± 9.15①②62.98±7.84 78.69±8.16①組別觀察組對(duì)照組N/例30 30 30 30時(shí)間治療前治療后治療前治療后VAS 8.41±1.09 2.67± 0.61①②8.35±1.13 3.81±0.96①PSQI 16.24±2.57 4.66± 0.79①②16.35±2.61 7.85±0.81①

2.5 2組三叉神經(jīng)痛患者治療前后血清TNF-α和IL-6水平比較表4結(jié)果顯示：治療前，2組患者血清TNF-α 和IL-6 水平比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，2組患者血清TNF-α和IL-6水平均較治療前降低（P＜0.05），且觀察組血清TNF-α 和IL-6 水平均低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

三叉神經(jīng)痛是一種嚴(yán)重影響患者精神情緒和睡眠質(zhì)量的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。疼痛發(fā)作時(shí)給患者帶來(lái)了很大的痛苦和精神折磨，導(dǎo)致患者工作效率下降，生活質(zhì)量降低[11]。目前治療該病有多種方式，口服藥物和手術(shù)治療各有優(yōu)劣，但均難以滿足臨床需要[12]。本研究的目的在于探討一種行之有效的治療方法。

表4 2組三叉神經(jīng)痛患者治療前后血清TNF-α和IL-6水平比較Table 4 Comparison of serum TNF-α and IL-6 levels in the trigeminal neuralgia patients of the two groups before and after treatment

表4 2組三叉神經(jīng)痛患者治療前后血清TNF-α和IL-6水平比較Table 4 Comparison of serum TNF-α and IL-6 levels in the trigeminal neuralgia patients of the two groups before and after treatment

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對(duì)照組治療后比較

IL-6 25.87±5.91 9.86± 2.96①②25.93±5.84 17.84±3.52①組別觀察組對(duì)照組N/例30 30 30 30時(shí)間治療前治療后治療前治療后TNF-α 19.45±3.27 8.54± 1.68①②19.61±3.19 16.65±2.86①

祖國(guó)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，三叉神經(jīng)痛屬于“頭風(fēng)”“偏頭痛”等范疇，其發(fā)病原因多由于肝、脾、腎功能失調(diào)，風(fēng)邪外侵，痰瘀互結(jié)等因素導(dǎo)致經(jīng)脈痹阻，氣瘀血滯，不通則痛；或因情志不遂，憂思煩惱導(dǎo)致肝氣郁而化火，上擾頭面，損傷脈絡(luò)而導(dǎo)致頭痛發(fā)作；亦或肝火灼津?yàn)樘担瑢?dǎo)致脾失健運(yùn)，痰濁內(nèi)生，若此時(shí)外感風(fēng)邪，則痰濁和風(fēng)邪互搏，內(nèi)火蘊(yùn)結(jié)成毒，導(dǎo)致正氣不足，脈絡(luò)受損，從而引起頭痛發(fā)作。由此可見(jiàn)，氣機(jī)不暢，瘀血蘊(yùn)積，脈絡(luò)受阻是該病的主要病機(jī)，因此，應(yīng)治以活血化瘀、通絡(luò)解攣之法[13]。

本研究所采用的活血逐瘀解攣湯中，白芍平抑肝陽(yáng)，可有效地緩解頭痛眩暈之癥；桃仁活血化瘀；柴胡和解表里，疏肝升陽(yáng)；生地黃清熱涼血、養(yǎng)陰生津；懷牛膝活血祛瘀；桔梗清熱解毒、袪痰化瘀；川芎活血祛瘀、行氣開(kāi)郁、祛風(fēng)止痛；當(dāng)歸甘溫而潤(rùn)，具有養(yǎng)血補(bǔ)血，活血通絡(luò)之效；枳殼理氣寬中、行滯消脹；紅花活血通經(jīng)、散瘀止痛；炙甘草補(bǔ)脾益氣，并有調(diào)和諸藥作用。諸藥合用，共奏活血化瘀、通絡(luò)止痛之功效[14]。現(xiàn)代藥理研究[15]表明，白芍、桃仁、紅花能夠舒張血管，擴(kuò)張血流量，提高機(jī)體免疫力；紅花中含有黃酮類物質(zhì)，有抗氧化和修復(fù)組織損傷作用；柴胡可改善人體免疫力，對(duì)人體免疫細(xì)胞的抑制活性及輔助T細(xì)胞有誘導(dǎo)作用；懷牛膝、桔梗、紅花具有較強(qiáng)的鎮(zhèn)痛作用，懷牛膝提取物能提高單核細(xì)胞的吞噬功能，提高體液免疫和非特異性免疫；桔梗具有免疫增強(qiáng)作用；川芎能抑制血小板丙二醛的生成，并能增強(qiáng)巨噬細(xì)胞的吞噬功能。可見(jiàn)，中醫(yī)治療三叉神經(jīng)痛具有多途徑、多靶點(diǎn)綜合作用的特點(diǎn)。

A型肉毒桿菌毒素是一種細(xì)菌外毒素，可直接作用于神經(jīng)肌肉接頭部位的突觸前膜而發(fā)揮松弛肌肉的作用；同時(shí)能夠抑制疼痛的感覺(jué)神經(jīng)，阻斷痛覺(jué)的感覺(jué)通路，抑制三叉神經(jīng)—血管系統(tǒng)活性。而李彬清等[16]的研究表明，三叉神經(jīng)痛患者的疼痛點(diǎn)主要集中在扳機(jī)點(diǎn)周圍。本研究通過(guò)對(duì)扳機(jī)點(diǎn)進(jìn)行針刺注射，能夠使得藥物直達(dá)疼痛部位，以改善扳機(jī)點(diǎn)附近瘀積阻痹的狀態(tài)，發(fā)揮更好的治療效果。本研究中，觀察組患者采用活血逐瘀解攣湯結(jié)合扳機(jī)點(diǎn)注射A 型肉毒桿菌毒素治療，結(jié)果顯示，觀察組治療后疼痛發(fā)作次數(shù)少于對(duì)照組，每次疼痛發(fā)作持續(xù)時(shí)間短于對(duì)照組（P＜0.05），臨床療效明顯優(yōu)于對(duì)照組（P＜0.05），且治療后患者的VAS 評(píng)分和PSQI 評(píng)分均低于對(duì)照組，SF-36 評(píng)分高于對(duì)照組（P＜0.05），提示活血逐瘀解攣湯結(jié)合扳機(jī)點(diǎn)注射A 型肉毒桿菌毒素治療三叉神經(jīng)痛療效確切，可有效緩解疼痛，降低疼痛發(fā)作次數(shù)，提高患者生活質(zhì)量。

目前，三叉神經(jīng)痛發(fā)病機(jī)制尚未明確，但多數(shù)學(xué)者研究認(rèn)為與神經(jīng)炎癥反應(yīng)有關(guān)[17]。為探討中醫(yī)藥治療三叉神經(jīng)痛的作用機(jī)制，本研究觀察了治療前后2 組患者TNF-α 和IL-6 水平的變化情況。結(jié)果顯示，觀察組患者治療后TNF-α 和IL-6水平均低于對(duì)照組（P＜0.05），提示活血逐瘀解攣湯的鎮(zhèn)痛作用機(jī)制可能與降低炎癥反應(yīng)有關(guān)。現(xiàn)代藥理研究[15]顯示，懷牛膝、桔梗抗炎作用明顯，而紅花能抵抗多種炎癥因子，柴胡的有效活性成分柴胡皂苷也能起到一定抗炎、抗?jié)B出作用。

綜上所述，活血逐瘀解攣湯治療三叉神經(jīng)痛療效確切，能有效緩解疼痛，降低疼痛發(fā)作次數(shù)，降低TNF-α 和IL-6 水平，提高患者生活質(zhì)量，與扳機(jī)點(diǎn)注射A 型肉毒桿菌毒素聯(lián)合應(yīng)用，可提高治療療效，值得臨床推廣應(yīng)用。