宋銀枝治療慢性心力衰竭組方用藥規律探討

黃小靖，許祿華，劉卓超，林豐夏，曾志聰，李亮，傅偉（宋銀枝）

（廣州中醫藥大學附屬深圳市寶安中醫院，廣東深圳 518000）

慢性心力衰竭（簡稱心衰；CHF）作為各種心血管疾病的終末期，指持續存在的心力衰竭狀態，可出現穩定、惡化或失代償等轉歸。治療心衰的目標不僅要改善癥狀、提高生活質量，而且要針對心肌重構的機制，延緩和防止心肌重構的發展，降低心衰的住院率和死亡率[1]。中醫藥具有效優價廉的獨特優勢，中醫藥治療CHF 可有效改善患者的心功能和生活質量等[2]。宋銀枝教授為廣州中醫藥大學教授，從醫30 余年，先后師承國醫大師熊繼柏教授及唐祖宣教授，主張運用中醫及中西醫結合理論診治心血管疾病，對慢性心力衰竭患者的診治經驗豐富，屢獲奇效。本研究基于中醫藥輔助平臺（V2.5）軟件的關聯規則Apriori 算法、復雜系統熵聚類等數據挖掘方法對宋銀枝教授診治CHF 的中醫經驗進行歸納總結，以期探討宋銀枝教授治療CHF 患者的用藥規律，為臨床中醫藥治療CHF提供參考。

1 資料與方法

1.1病案處方的來源與篩選本研究處方均為2016年6月至2019年6月宋銀枝教授在廣州中醫藥大學附屬深圳市寶安中醫院心血管門診治療的CHF 患者的有效首診方，涉及的病案患者符合心衰診斷標準[3]，所選處方的方藥齊全。病案處方的排除標準：①病案患者第一診斷非心衰病；②治療無效或加重的患者，具體參照《中醫病證診斷療效標準》[4]；③病案患者具有嚴重基礎疾病或精神疾病。

1.2數據錄入及核對將納入的處方錄入中國中醫科學院中藥研究所研發的中醫傳承輔助平臺（V2.5），通過該平臺的“方劑分析”功能，進行中藥規律挖掘研究[5]。

1.3數據分析選擇中醫傳承輔助平臺（V2.5）的相關數據分析功能進行用藥規律的探討：①對宋銀枝教授治療CHF 方劑中的高頻中藥進行藥物使用頻次分析。②設置支持度個數≥40，置信度≥0.95，根據藥物出現頻率的順序提取藥對及藥物核心組合，探討組方規律；③基于改進的互信息法、復雜系統熵聚類兩種核心算法進行聚類分析，再設置支持度為8，懲罰度為3，采用無監督的熵層次聚類方法挖掘新處方[6]。

2 結果

2.1用藥頻次分析依據納入與排除標準，共篩選得到150首處方，136味中藥；其中23味中藥使用頻率超過20次，結果見表1。

表1 治療慢性心力衰竭使用頻次≥20次的藥物分布分析Table 1 Distribution of herbs for CHF with the medication frequency ≥ 20 n/次

2.2基于關聯規則的組方規律分析將支持度設置為40，根據藥物組合的頻率進行排序，得到宋銀枝教授治療CHF 的常用藥物組合共32 個，前5 個分別是丹參、茯苓，丹參、黃芪，黃芪、茯苓，丹參、甘草，甘草、茯苓，結果見表2。將置信度設置為0.95，得到處方中藥物組合的關聯規則共9 條，結果見表3，關聯規則的網絡展示圖如圖1和圖2。

2.3基于熵聚類的組方規律分析為獲得處方中兩種藥物之間的關聯度，本次研究根據處方的數量（150首）結合經驗判斷和不同參數提取的數據預讀，將相關度設為8，懲罰度設為3 進行聚類分析，關聯系數≥0.03 的藥對間關聯度分布結果見表4。基于復雜系統熵聚類分析法，對宋銀枝教授治療CHF 的核心藥物組合運用改進的互信息法進行藥物間關聯度分析，按照相關度與懲罰度約束原則，提取得到核心藥物組合共16組（表5），運用無監督熵層次聚類算法提煉出8 首治療CHF 的候選新處方（表6）。

2.4藥物的四氣五味與歸經分析藥物運用的四氣分析顯示，溫性藥物的運用頻次占39.49%（614 次），平性藥占29.77%（463 次），寒性藥占27.27%（424次），涼性藥占3.09%（48次），熱性藥占0.38%（6 次）。藥物運用的四氣分析顯示，甘味藥的運用頻次占49.03%（1 117 次），苦味藥占27.08%（617次），辛味藥占16.20%（369 次），酸味藥占5.79%（132 次），咸味藥占1.14%（26 次），澀味藥占0.76%（17 次）。藥物運用的歸經分析顯示，歸脾經、心經、肺經、胃經及腎經的藥物運用頻次居前5位（圖3）。

表2 基于關聯規則的治療慢性心力衰竭藥物組合分析（支持度≥40）Table 2 Herbal combinations for CHF obtained by association rule analysis（support ≥ 40）

表3 治療慢性心力衰竭處方中藥物組合的關聯規則（置信度≥0.95）Table 3 Herbal association rules of the included prescriptions for CHF（confidence≥0.95）

圖1 治療慢性心力衰竭藥物關聯規則網絡化展示（支持度20，置信度0.60）Figure 1 Network diagram for the herbal association rules for CHF（support being 20 and confidence being 0.60）

3 討論

圖2 治療慢性心力衰竭藥物關聯規則網絡化展示（支持度40，置信度0.95）Figure 2 Network diagram for the herbal association rules for CHF（support being 40 and confidence being 0.95）

表4 治療慢性心力衰竭藥對之間的關聯度分析（關聯系數≥0.03）Table 4 Herbal pairs for CHF with the association coefficients ≥0.03

中醫學認為慢性心力衰竭（CHF）為本虛標實之證，心氣虧虛為本，通常分為氣虛血瘀、氣陰兩虛血瘀、陽氣虧虛血瘀3 個基本證型，或兼痰飲，方選保元湯合血府逐瘀湯加減、生脈散合血府逐瘀湯加減、真武湯合血府逐瘀湯加減[7-8]。宋銀枝教授結合自身多年臨床經驗，認為CHF 患者臨證主要表現為氣虛血瘀之候，病機主要為心脾受損。心的功能，需要血脈的濡養，而脾之健運，是濡養血脈的關鍵。五行之中，火生土對應五臟中的心與脾的母子關系。患者心氣虧虛日久，傷及心陽則發為心衰；而母病可及子，故心衰常兼有脾臟功能的受損。現代醫學研究發現，CHF 患者心功能下降，胃腸道瘀血、灌注不足可導致鐵離子攝入過少或丟失，或因藥物作用引起消化道出血及干擾促紅細胞生成素（EPO）的產生，引起貧血、血黏稠度增高[9]。脾土為氣血生化之源，主受納水谷并輸布到四肢五臟，脾主運化，后天之本受損無以運化水谷，則心脈不得濡養，不榮不通，故成死血，而致血瘀[10]。CHF 病情復雜，尤其在臨床心衰階段（階段C）及以上的患者，可見心悸、神疲乏力、貧血、肝肺瘀血、煩躁、夜臥不安、喘促、水腫、小便不利等癥，故宋銀枝教授指出，心衰患者的診治，除了注重顧護心脾，還應審慎求因，隨癥治之。CHF 氣虛血瘀而氣虛重者，常見心悸、喘促、神疲乏力、語聲低微之癥，以補益心脾之氣為主；CHF 氣虛血瘀而血瘀重者，多有刺痛、發紺、肝肺瘀血之癥，治以活血生血為重；CHF 氣虛血瘀偏于陰虛者，見夜寐不安、煩躁、盜汗、貧血，治以養陰；CHF 氣虛血瘀偏陽虛者，陽微陰弦，胸陽閉阻，不通則痛，常伴胸痹心痛，治以溫陽；兼痰濁、水飲者，脾陽不足，氣血運行不暢，水液運化失常，腎與膀胱氣化失司，以致腎陽虛衰，水濕泛濫，可見水腫、小便不利等證候，治以健脾利水。因此，宋銀枝教授臨床治療CHF 常以四君子湯加丹參為基礎方，取其益氣活血之效，根據辨證結果配合桂枝、薤白、瓜蔞以行氣通陽，茯苓、澤瀉等以祛濕利水及石斛、麥冬、白芍以養陰生津，達到標本兼顧。

表5 基于復雜系統熵聚類的治療慢性心力衰竭核心藥物組合Table 5 Core herbal combinations for CHF obtained by complex system entropy-based clustering

表6 基于熵層次聚類的治療慢性心力衰竭候選新處方Table 6 New candidate prescriptions for CHF obtained by entropy-based hierarchical clustering

圖3 治療慢性心力衰竭藥物歸經分析Figure 3 The medication frequency of the meridian tropism of the included herbs for CHF

本數據挖掘結果表明，宋銀枝教授治療CHF使用頻次居前23 位的中藥主要可分為以下3 類：①活血益氣溫陽類藥物，包含丹參、當歸、黃芪、黨參、太子參、桂枝、薤白等；②養陰生津類藥物，包含石斛、麥冬、白芍等；③理氣健脾利水化痰類藥物，包含枳實、山藥、茯苓、白術、甘草、澤瀉、豬苓、法半夏、瓜蔞等。常用的藥對組合有丹參、 茯苓，丹參、黃芪，黃芪、茯苓，丹參、甘草，甘草、茯苓等。通過聚類分析得到常用藥對有天麻、澤瀉，桂枝、雞血藤，天麻、豬苓，甘草、三七，桂枝、黨參等。藥物四氣五味及歸經分析顯示所用藥物以溫性及甘、苦、辛味藥為主，藥物主要歸脾經、心經、肺經。可見宋銀枝教授治療CHF 用藥以活血益氣溫陽為主，佐以行氣、健脾、利水、養陰等，這與宋銀枝教授倡導的CHF 當從心脾論治的學術思想相符合。

宋銀枝教授認為，CHF 患者總屬氣虛血瘀，然心衰久病者，或氣虛重，或血瘀盛，或偏陰，或偏陽，或夾痰濁水飲，治病當有所權重。本次研究提煉出的候選新方，藥物主入心、脾兩經，除可顧護心脾外，其治療方向更有針對性，體現中醫整體觀念下的辨證論治。如候選新方“茯苓、太子參、麥冬、杜仲、白術”適用于氣虛血瘀偏氣虛者；候選新方“淫羊藿、雞血藤、地龍、赤芍”適用于氣虛血瘀偏血瘀重者；候選新方“薤白、法半夏、白附子、枳實”，適用于氣虛血瘀偏陽虛者，該類患者常以胸悶痛、氣喘為表現，“陽微陰弦，則胸痹而痛”，方有“瓜蔞薤白半夏湯”之意，以薤白、枳實、半夏理氣寬胸，白附子溫補腎陽以溫心陽；候選新方“白芍、酸棗仁、大棗、山藥”適用于氣陰虛者；候選新方“法半夏、桂枝、甘松、山藥”適用于兼夾痰濁水飲者。候選新方均在顧護心脾的基礎上有所側重，既不忘“氣虛血瘀”之本，亦注重病因病機分析，同病異治，對指導臨床具有重要意義。

綜上，基于復雜系統熵聚類方法可挖掘宋銀枝教授從心脾論治CHF 的用藥規律，對其臨床經驗及學術思想的總結與傳承有一定意義。然而，由于本研究的門診病例處方有限，且數據挖掘本身具有一定的局限性，故本研究中治療CHF 的候選處方及核心藥物組合有待進一步的臨床驗證。