失笑勇安湯對易栓癥患者凝血功能的影響研究

何靖，楊洪涌，劉安平，古學奎，孟潔，藍海

（1.廣州中醫藥大學第一附屬醫院血液科，廣東廣州 510405；2.江西省中西醫結合醫院血液科，江西南昌 330000）

易栓癥是指由于凝血系統、抗凝系統、纖溶系統中相關的遺傳性或者獲得性的凝血因子、抗凝蛋白、纖溶蛋白等缺陷，或者存在獲得性促凝因素而導致的血栓栓塞性疾病。易栓癥多以靜脈血栓栓塞性疾病（VTE）形式出現，主要包括深靜脈血栓形成（DVT）及肺栓塞（PE）。治療方面，西醫常使用華法林等藥物進行抗凝治療，但是抗凝治療容易造成嚴重出血而危及生命。既往研究[1]表明，中醫藥在治療這類血栓栓塞性疾病方面具有較好的療效和獨特的優勢。筆者的指導老師楊洪涌教授使用失笑勇安湯治療易栓癥，取得了滿意的臨床療效。基于此，本研究采用了回顧性分析方法，進一步探討了失笑勇安湯對易栓癥患者凝血功能的影響，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組收集2006年1月至2019年3月在廣州中醫藥大學第一附屬醫院住院治療，明確診斷為血栓栓塞性疾病，并且具有反復發作特點的患者，按照納入和排除標準篩選出符合本研究的病例42 例。由于易栓癥屬于一組栓塞性疾病的統稱，包括動脈栓塞和靜脈栓塞，但多以VTE為主要臨床表現，VTE 中又以DVT 多見。為排除其他疾病（如高血壓、糖尿病、腫瘤等）因素的影響，故此次研究納入的病例主要是診斷為DVT 或者DVT 合并其他部位靜脈栓塞的患者。根據是否使用中藥失笑勇安湯加減治療將患者分為試驗組和對照組，每組各21例。2 組患者的性別、年齡、病程和疾病類型等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準 參照中國中西醫結合學會周圍血管疾病專業委員會制定的《下肢深靜脈血栓形成診斷及療效標準（2015 年修訂稿）》[2]中的診斷標準。

1.2.2 中醫診斷標準 參照中華人民共和國中醫藥行業標準《中醫病證診斷療效標準》[3]中股腫的診斷標準。

1.3納入標準①年齡10～70歲；②經臨床診斷為下肢DVT 或下肢DVT 合并其他部位靜脈栓塞，并且具有反復發作的特點，無臥床、術后、其他疾病等誘因；③使用口服藥物治療前2周未采取溶栓治療；④無嚴重的心、肝、腎功能損害；⑤愿意配合隨訪收集資料、治療和復查的患者。

1.4排除標準①年齡＞70 歲或＜10 歲的患者；②使用口服藥物治療前2 周采取溶栓治療的患者；③具有臥床、術后、外傷等誘因的患者；④合并有高血壓、糖尿病、腫瘤、骨髓增殖性疾病的患者；⑤具有嚴重心、肝、腎功能損害的患者；⑥不愿意配合隨訪收集資料、治療和復查的患者。

1.5研究方法

1.5.1 數據采集 ①通過查閱廣州中醫藥大學第一附屬醫院電子病歷系統，收集全院出院診斷為VTE、下肢DVT、PE、易栓癥和出院診斷中含有“栓塞”文字的患者，按照納入和排除標準剔除不合格病例；②剔除不合格病例后，隨訪患者，采集患者的一般資料、各種檢查結果和治療方法等。最后，篩選出42 例符合本次臨床研究標準的病例，試驗組和對照組各21例。

1.5.2 治療方法 對照組以華法林治療。用法：華法林（生產廠家：芬蘭Orion Corporation Orion Pharma；批準文號：注冊證號H20110108；規格：3 mg × 100 片/瓶），口服，每次 3 mg，每日 1 次，并根據INR 值調整華法林用量。試驗組以失笑勇安湯加減聯合華法林治療。①華法林用法同對照組。②中藥治療：失笑勇安湯（由失笑散合四妙勇安湯加味組成，主要藥物為五靈脂、蒲黃、當歸、川芎、玄參、忍冬藤、甘草等），每日1 劑，水煎后（由廣州中醫藥大學第一附屬醫院煎藥室統一煎煮）分2次口服，每次250 mL左右。觀察時間為治療4周后。

1.6觀測指標觀察2 組患者治療前后凝血酶原時間（PT）、活化部分凝血活酶時間（APTT）、纖維蛋白原（FIB）、D-二聚體（DDi）及國際標準化比值（INR）等凝血功能指標的變化情況。

1.7統計方法應用SPSS 22.0統計軟件對所得數據進行統計分析。計量資料服從正態分布，用均數±標準差表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗比較，組內治療前后比較采用配對樣本t檢驗；不服從正態分布，用中位數和四分位間距[P50（P25，P75）]表示，組間和組內比較采用非參數檢驗（Mann-WhitneyU檢驗）；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用卡方檢驗。以P＜0.05表示差異有統計學意義。

2 結果

表1～表5 結果顯示：治療前，2 組患者的PT、APTT、FIB、DDi 和 INR 等凝血功能指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，試驗組患者的PT、APTT、FIB 和DDi 均較治療前改善（P＜0.05），而INR 水平無顯著性提高（INR 的正常值為 0.8～1.5，INR 水平提高，表示口服抗凝劑后出血風險增大）；對照組除FIB 水平無顯著性變化外，患者的PT、APTT 和DDi 水平也均較治療前改善（P＜0.05），但同時患者的INR 水平也較治療前提高（P＜0.05）。組間比較，試驗組患者對PT、APTT、FIB、DDi和INR等凝血功能指標的改善作用均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明2 種治療方法均能改善易栓癥患者的凝血功能，而在常規西藥治療基礎上配合使用失笑勇安湯的試驗組，能夠在沒有增加患者出血風險的情況下，更加有效地改善易栓癥患者的凝血功能，其療效優于單純西藥治療的對照組。

表1 2組易栓癥患者治療前后PT比較Table 1 Comparison of PT in the thrombophilia patients of the two groups before and after treatment

表1 2組易栓癥患者治療前后PT比較Table 1 Comparison of PT in the thrombophilia patients of the two groups before and after treatment

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后20.52± 6.59①②16.42±5.05①2.269 0.029組別試驗組對照組N/例21 21 t P治療前11.72±1.37 12.24±2.30-0.882 0.383

表2 2組易栓癥患者治療前后APTT比較Table 2 Comparison of APPT in the thrombophilia patients of the two groups before and after treatment

表2 2組易栓癥患者治療前后APTT比較Table 2 Comparison of APPT in the thrombophilia patients of the two groups before and after treatment

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后37.50± 9.34①②31.62±8.70①2.111 0.041組別試驗組對照組N/例21 21 t P治療前27.97±4.34 28.50±6.32-0.322 0.749

表3 2組易栓癥患者治療前后FIB水平比較Table 3 Comparison of FIB in the thrombophilia patients of the two groups before and after treatment

表3 2組易栓癥患者治療前后FIB水平比較Table 3 Comparison of FIB in the thrombophilia patients of the two groups before and after treatment

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后2.52± 0.66①②3.02±0.91-2.062 0.046組別試驗組對照組N/例21 21 t P治療前3.15±1.18 2.79±1.09 1.038 0.305

表4 2組易栓癥患者治療前后DDi水平比較Table 4 Comparison of DDi in the thrombophilia patients of the two groups before and after treatment [P50（P25，P75），ρ/（μg·L-1）]

表5 2組易栓癥患者治療前后INR水平比較Table 5 Comparison of INR in the thrombophilia patients of the two groups before and after treatment

表5 2組易栓癥患者治療前后INR水平比較Table 5 Comparison of INR in the thrombophilia patients of the two groups before and after treatment

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.05，與對照組治療后比較

治療后1.15±0.50②2.14±0.49①-2.096 0.043組別試驗組對照組N/例21 21 t P治療前0.98±0.42 0.97±0.38-0.500 0.620

3 討論

中醫無易栓癥病名，但根據其臨床癥狀、體征可將其歸為“股腫”“脫疽”等范疇。《黃帝內經》將本病的病因病機概括為營衛不和，外邪侵襲，壅阻脈道；筆者認為，該病的病因病機可概括為“虛、瘀、濕、熱、毒”。毒可分為內毒和外毒：內毒為脾胃的運化功能失常，水濕、痰濁之毒由內而生；或腎開闔失司，人體內產生的廢物排泄不及，日久積而成毒。外毒為外感六淫，如寒、熱、暑、濕、燥、火等。脾腎臟腑失調所產生的內毒流注血脈，恰逢感受外毒，內外毒相合而為病。而應用活血化瘀中藥治療該病的理論基礎來自于張仲景的“血不利則為水”的觀點。血不利則為水，水不去則生瘀；無論先病水還是先病血，隨著疾病的發展往往會出現水血并病，故治療水腫當血水同治。

針對易栓癥的病因病機及臨床表現，楊洪涌教授及劉安平教授喜用失笑勇安湯為基礎方治療。該方由失笑散合四妙勇安湯加味組成，主要藥物為五靈脂、蒲黃、當歸、川芎、玄參、忍冬藤、甘草等。失笑散主治瘀血內停，脈道阻滯，為化瘀散結止痛的常用組合，共奏祛瘀止痛、推陳出新之功效，使瘀血得去，脈道通暢；四妙勇安湯既能清熱解毒，又能活血散瘀，是治療脫疽的良方；方中忍冬藤清熱解毒、通絡止痛，玄參瀉火解毒，當歸活血散瘀，甘草配忍冬藤加強清熱解毒作用。現代藥理研究表明：蒲黃—五靈脂煎液可能通過抑制內皮細胞分泌一氧化氮（NO）[4]及改變血漿中的血栓素A2（TXA2）、前列環素（PGI2）水平[5]來降低血小板聚集率、延長凝血時間而起到活血化瘀的作用；當歸可能通過降低血管內皮細胞纖溶酶原激活物抑制劑1（PAI-1）mRNA 的表達及抗原水平和活性[6]而起到活血化瘀的作用；川芎具有活血化瘀、保護血管內皮細胞、降低血流阻力的作用[7]；玄參具有抗炎解熱鎮痛[8]、促纖維溶解[9]、抗血小板聚集[10]的作用；忍冬藤具有抗病毒、解熱抗炎、調節免疫功能的作用[11]。諸藥合用，共收清熱解毒、活血通脈之功效，從而達到毒解、血行、腫消、痛止的目的。

本研究結果顯示，治療后，試驗組患者的PT、APTT、FIB和DDi水平均較治療前改善（P＜0.05），而INR水平無顯著性提高（P＞0.05）；對照組除FIB無顯著性變化外，患者的PT、APTT和DDi也均較治療前改善（P＜0.05），但同時患者的INR 也較治療前提高（P＜0.05）。組間比較，試驗組患者對PT、APTT、FIB、DDi和INR等凝血功能指標的改善作用均優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。表明在常規西藥治療基礎上配合使用失笑勇安湯的試驗組，能夠在沒有增加患者出血風險的情況下，更加有效地改善易栓癥患者的凝血功能，其療效優于單純西藥治療的對照組。

但同時，由于本研究時間有限，收集的病例數較少，并且只是比較了治療4周后的各項指標變化，對于評價活血化瘀中藥的長期療效尚欠缺充足證據。今后我們將進一步加大樣本量，減少偏差，以得出更準確可靠的數據；同時，將延長研究時間，以更好地觀察患者的各項指標變化情況、病情反復的時間間隔和不良反應的發生情況等，從而為客觀評價活血化瘀中藥治療血栓栓塞性疾病的長期療效及是否存在毒副作用提供依據。