茯苓四逆湯治療腎陽虧虛型糖尿病神經源性膀胱療效研究

王彩娣，謝君成，曾紀斌

[1.廣州中醫藥大學附屬寶安中醫院，廣東深圳，518101；2.深圳市寶安中醫院（集團），廣東深圳 518101]

糖尿病神經源性膀胱（diabetic neurogenic bladder，DNB）是糖尿病常見的慢性并發癥之一，主要臨床表現為尿頻、尿急，小便不利甚或點滴不出，小腹脹滿或脹痛，張力性尿失禁，尿路感染，腎功能受損等，嚴重者影響患者生活質量及生命健康。為探究中醫藥在治療DNB 方面的臨床療效，本研究采用中藥湯劑茯苓四逆湯口服治療腎陽虧虛型DNB 患者，觀察其臨床療效及對中醫證候積分、尿動力學、血糖和糖化血紅蛋白（HbA1c）等指標的影響，現將研究結果報道如下。

1 對象與方法

1.1研究對象及分組選取2019年1月～2019年11 月在廣州中醫藥大學附屬寶安中醫院糖尿病科門診及住院部接受治療的80例腎陽虧虛型DNB患者作為研究對象。采用隨機數字表將患者隨機分為治療組和對照組，每組各40例。

1.2診斷標準

1.2.1 西醫診斷標準

1.2.1.1 糖尿病診斷標準 采用1999年世界衛生組織（WHO）糖尿病診斷標準：典型糖尿病癥狀（多飲、多食、多尿、體質量下降），加上隨機血糖≥11.1 mmol/L；或加上空腹血糖（FPG）≥7.0 mmol/L；或加上葡萄糖負荷后2 h血糖（2hPG）≥11.1 mmol/L。以上符合1項則可診斷。無典型糖尿病癥狀者，需改日復查確認。空腹狀態指≥8 h 未進食熱量；隨機血糖指不考慮上次用餐時間，一天中任意時間的血糖，不能用來診斷空腹血糖受損（IFG）或糖耐量減低（IGT）。

1.2.1.2 DNB診斷標準 目前DNB的診斷標準尚無定論，本研究參照《糖尿病及其并發癥中西醫診治學》[1]及2011 年《糖尿病神經源性膀胱中醫診療標準》[2]擬定：（1）病史：有糖尿病病史。（2）臨床表現：①癥狀：尿頻、夜尿、尿急，小便不利甚或點滴不出，小腹脹滿或脹痛；小便不甚赤澀，但淋瀝不已或張力性尿失禁。②體征：恥骨上觸診飽滿或充盈有包塊，叩診呈濁音。（3）輔助檢查：B 超：膀胱殘余尿≥50 mL。（4）經檢查排除前列腺肥大、子宮下垂、尿路梗阻和外傷等因素引起的尿路機械性梗阻以及由多發性硬化癥、脊髓空洞癥等引起的感覺麻痹性膀胱功能障礙和運動癱瘓性膀胱功能障礙。

1.2.2 中醫診斷標準 消渴病診斷標準：凡具有口渴多飲，消谷易饑，尿多而甜，乏力或形體消瘦等證候者即可診斷。中醫證型診斷參照2011 年《糖尿病神經源性膀胱中醫診療標準》[2]中的腎陽虧虛證的辨證標準：小便不利甚或點滴不出，神疲肢冷，腰膝酸軟，舌質淡，苔白，脈沉。

1.3納入標準①符合上述中西醫診斷標準；②中醫證型為腎陽虧虛證；③血糖控制達標（FPG為 4.4～7.8 mmol/L，2hPG 為 6.1～10.0 mmol/L）；④45歲≤年齡≤75歲；⑤治療前2周未服用影響自主神經或膀胱功能的藥物；⑥自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者。

1.4排除標準①不符合納入標準的患者；②近3個月發生糖尿病急性并發癥，存在嚴重感染和應激狀態的患者；③合并有前列腺增生、中樞神經系統疾病及尿路梗阻和外傷所致排尿異常的患者；④合并有嚴重心腦血管、肝腎及其他嚴重疾病的患者；⑤精神病患者；⑥對中藥過敏的患者；⑦依從性差，不能配合完成資料采集及治療的患者。

1.5剔除及脫落標準①誤入受試組者；②納入后不能按規定的治療方案進行治療，從而影響療效的評價者；③突發嚴重不良事件，不宜繼續接受試驗者；④中途失訪者；⑤主動要求退出臨床試驗者；⑥治療期間血糖控制不達標者。

1.6治療方法

1.6.1 常規治療 所有患者均給予糖尿病常規治療，包括：①合理膳食，適當運動鍛煉，戒煙限酒；②根據個體情況選取合適的降糖方案，使得血糖控制達標（FPG 控制在4.4～7.8 mmol/L，2hPG控制在6.1～10.0 mmol/L 間）；③控制血脂、血壓等相關危險因素；④訓練患者定時排尿。

1.6.2 對照組 在常規治療的基礎上，配合口服甲鈷胺片治療。用法：甲鈷胺片[商品名：彌可保；生產廠家：衛材（中國）藥業有限公司；批準文號：國藥準字H20030812]，口服，每次0.5 mg，每天3次。4周為1個療程，持續服用2個療程。

1.6.3 治療組 在對照組基礎上給予茯苓四逆湯口服治療。方藥組成：茯苓30 g，人參片10 g，制附片10 g，干姜10 g，炙甘草10 g。根據個體情況適當調整用藥。每日1 劑，常規煎取300 mL 后分2 次口服。4周為1個療程，持續服用2個療程。

1.7觀察指標

1.7.1 療效性指標 ①中醫證候積分：根據《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[3]，按證候的無、輕、中、重4 個等級，主癥分別計為0、2、4、6 分，次癥分別計為0、1、2、3 分；②血糖指標：包括FPG、2hPG、HbA1c 等，治療前后各測定1次；③尿動力學指標：包括最大尿流速、日排尿次數、日平均單次排尿量和膀胱殘余尿量等，治療前后各測定1次。

1.7.2 安全性指標 包括血、尿、大便常規和肝腎功能、心電圖等，治療前后各檢查1次。

1.8療效評價標準療效評價參照《中藥新藥臨床研究指導原則（試行）》[3]。采用尼莫地平法：療效指數=治療前與治療后積分之差/治療前積分×100%。痊愈：主要臨床癥狀、體征消失或基本消失，療效指數在90%以上；顯效：主要癥狀、體征顯著減輕，但未恢復到發作前水平，療效指數在70%以上；有效：主要臨床癥狀、體征有減輕，但程度不顯著，療效指數在30%以上；無效：主要癥狀、體征無改善，療效指數不足30%。總有效率=（痊愈例數＋顯效例數＋有效例數）/總病例數×100%。

1.9統計方法運用SPSS 23.0 統計軟件對數據進行統計處理。計量資料用均數± 標準差表示，組內比較采用配對樣本t檢驗，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料用率或構成比表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 2組患者的基線資料比較對照組40 例患者中，男21 例，女19 例；年齡為49～73 歲，平均（61.6±6.6）歲；病程為5～22年，平均（12.1±3.9）年。治療組40 例中，男20 例，女20 例；年齡為49～72 歲，平均（62.1 ± 5.9）歲；病程為6～21 年，平均（11.5±3.6）年。2組患者的性別、年齡、病程等基線資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

2.2 2組患者試驗完成情況在試驗過程中，對照組脫落2 例，共有38 例順利完成試驗；治療組脫落1例，共有39例順利完成試驗。

2.3 2組患者治療前后中醫證候積分比較表1結果顯示：治療前，2 組患者的中醫證候積分比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的中醫證候積分均較治療前明顯降低（P＜0.05），且治療組的中醫證候積分明顯低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表1 2組患者治療前后中醫證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups before and after treatment

表1 2組患者治療前后中醫證候積分比較Table 1 Comparison of TCM syndrome scores in the two groups before and after treatment

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

治療后16.42±2.86①13.46± 3.18①②＜0.001組別對照組治療組P N/例38 39治療前21.67±5.78 22.63±6.55 0.498

2.4 2組患者臨床療效比較表2結果顯示：治療2 個療程后，治療組的總有效率為79.5%（31/39），對照組為55.3%（21/38），組間比較，治療組的療效明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表2 2組患者臨床療效比較Table 2 Comparison of clinical efficacy in the two groups [n/例（p/%）]

2.5 2組患者治療前后尿動力學指標比較表3結果顯示：治療前，2組患者日排尿次數、日平均單次尿量、最大尿流速、B超膀胱殘余尿量比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的各項尿動力學指標均較治療前明顯改善（P＜0.05），且治療組對各項尿動力學指標的改善作用均明顯優于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。

表3 2組患者治療前后尿動力學指標比較Table 3 Comparison of urodynamic indexes in the two groups before and after treatment

表3 2組患者治療前后尿動力學指標比較Table 3 Comparison of urodynamic indexes in the two groups before and after treatment

①P＜0.05，與治療前比較；②P＜0.01，與對照組治療后比較

組別對照組治療組P治療后62.78±8.34①46.73± 7.73①②＜0.001 N/例38 39最大尿流速[v/（mL·s-1）]治療前9.20±1.29 9.26±1.47 0.848治療后11.86±1.71①14.99± 1.79①②＜0.001日排尿次數（n/次）治療前10.60±1.38 10.68±1.42 0.795日平均單次尿量（V/mL）治療前84.35±31.18 75.30±32.68 0.218治療后7.51±0.78①5.78± 1.25①②＜0.001治療后154.87±32.34①235.71± 51.71①②＜0.001膀胱殘余尿量（V/mL）治療前105.00±28.33 94.11±27.75 0.092

2.6 2組患者治療前后FPG、2hPG、HbA1c水平比較表4 結果顯示：治療前，2 組患者的FPG、2hPG、HbA1c 水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，2 組患者的 FPG、2hPG、HbA1c 水平均無顯著性變化（P＞0.05），且治療后組間比較，差異也均無統計學意義（P＞0.05）。

2.7安全性評價在治療過程中，2 組患者均未發生明顯不良反應，治療前后血、尿、大便常規，肝腎功能及心電圖等均未發現明顯異常。

表4 2組患者治療前后FPG、2hPG、HbA1c水平比較Table 4 Comparison of FPG，2hPG，and HbA1c levels in the two groups before and after treatment

表4 2組患者治療前后FPG、2hPG、HbA1c水平比較Table 4 Comparison of FPG，2hPG，and HbA1c levels in the two groups before and after treatment

組別對照組治療組P N/例38 39 FPG[c/（mmol·L-1）]治療前6.20±0.59 6.15±0.56 0.719 2hPG[c/（mmol·L-1）]治療前8.07±1.12 8.17±1.11 0.669治療后6.26±0.69 6.13±0.56 0.348治療后7.97±1.07 8.29±1.05 0.188 HbA1c（p/%）治療前7.01±0.34 7.01±0.25 0.955治療后7.03±0.30 7.04±0.27 0.853

3 討論

糖尿病神經源性膀胱（DNB）是糖尿病常見的慢性并發癥之一。在長期高血糖作用下，自主神經特別是副交感神經結構或功能障礙可引起排尿反射異常、膀胱功能障礙，糖尿病患者中合并DNB的比例高達80%以上[4]。DNB在臨床中主要表現為尿頻尿急、小便淋瀝不盡、排尿時間延長、尿無力、膀胱殘余尿量增多、尿潴留、充盈性尿失禁等，嚴重影響患者的日常生活，更有甚者可引起反復泌尿系感染、腎積水、腎功能受損，乃至腎衰竭[5]，嚴重威脅患者生命安全。

DNB 的發病機制至今仍不明確，目前普遍被認可的觀點是本病的發生主要與蛋白糖基化異常、醛糖還原酶活性增強、氧化應激增強、神經營養因子缺乏、自身免疫因素以及必需脂肪酸代謝異常等相關[6-7]。現代醫學治療以嚴格控制血糖為基礎，配合使用神經營養藥物、α1 受體阻滯劑、氧化應激抑制劑、醛糖還原酶抑制劑和促動力藥物等對因治療，另外還包括外科手術、骨髓間充質干細胞移植、間歇性清潔導尿等[8]治療手段，然而治療效果并不理想。

中醫古籍中并無DNB 這一病名，但根據DNB的臨床癥狀，可將其歸屬于“癃閉”“勞淋”等范疇[9]。《素問·五常政大論》曰：“其病癃閉，邪傷腎也。”明確指出癃閉的發生與腎相關。消渴病初期以陰虛為本，燥熱為標，消渴日久，易致腎臟虧損。《圣濟總錄》指出：“消渴日久，腎氣受傷，腎主水，腎氣衰竭，氣化失常，開闔不利”。消渴病日久，耗氣傷陰，陽氣受損，命門火衰，不能蒸騰氣化，從而導致膀胱氣化無權，膀胱開合失司，從而出現小便困難或小便失禁等[10]，古醫籍的相關記載闡述了腎氣虧損在DNB 發生發展中的重要作用。

茯苓四逆湯出自張仲景《傷寒論》，第69 條言：“發汗，若下之，病仍不解，煩躁者，茯苓四逆湯主之。”其證為太陽病誤治，汗多后亡陽，下多后亡陰[11]，少陰陰陽兩虛，陽虛為主者，以茯苓四逆湯治療。原方為茯苓（四兩），人參（一兩），附子（一枚，生用，去皮，破八片），甘草（二兩，炙），干姜（一兩半），此方由四逆湯加人參、茯苓而成。方中四逆湯之干姜、附子相配回陽救逆，補助腎中之相火，人參、茯苓相合益氣滋陰，炙甘草調養中焦，緩和附子之毒性。全方主要有溫陽之功，兼有益陰之力，并能健運脾胃、通利小便[12]。

消渴發病常以陰虛為本，燥熱為標，日久陰虛漸重，氣虛、陽虛等證是在其基礎上發展而來。何澤[13]總結南征教授辨治消渴病的經驗，認為消渴病的不同發展階段均離不開陰虛；林敏等[14]分析葉天士辨治三消的證治心得及用藥規律，認為葉氏由陰虛立論。由此可見，陰虛貫穿消渴病發病的整個過程，無論消渴病處于哪一時期，合并何種并發癥，陰虛之本均在，治療上均應適當予以養陰。對于腎陽虧虛型DNB 患者，亦是如此，雖已經發展為腎陽虧虛為主，治療中亦應兼顧消渴陰虛之本，但不應礙陽。本研究將茯苓四逆湯用于治療腎陽虧虛型DNB，一方面大補腎陽，在溫陽的同時益陰生津，兼顧消渴病的陰虛之本，另一方面，方中茯苓滲濕健脾，《神農本草經》言其“止口焦舌干，利小便。”《名醫別錄》謂其“長陰，益氣力，保神守中。”可見用其治療因消渴引起的小便不利，正切合DNB的病機特點。

現代藥理研究顯示，四逆湯具有抗動脈粥樣硬化[15]、抗氧化應激反應[16]、免疫調節作用、改善微循環[17]、保護血管內皮、改善腎功能[18]的作用；人參具有調節免疫、改善代謝、保護神經細胞、抗菌和抗氧化等作用[19-20]；茯苓具有利尿、抗氧化、降血脂、增強免疫、利尿和抗菌等作用[21]。茯苓四逆湯更是被廣泛運用于陽氣虛衰型的心力衰竭[22]、消渴病腎病[23]等方面，并均證實具有可靠的臨床療效。

綜上，茯苓四逆湯用于治療腎陽虧虛型DNB有著充足的理論依據。本研究結果也顯示茯苓四逆湯能有效減少腎陽虧虛型DNB 患者的中醫證候積分，改善尿動力學指標，對腎陽虧虛型DNB 患者具有較好的療效，值得臨床推廣應用。