負荷量右美托咪定對全麻非心臟手術患者血壓心率的影響

林文謙 林獻忠▲ 林健清 林 群 陳雄剛 張丹鳳

1.福建醫科大學附屬第一醫院麻醉科，福建福州 350005；2.福建醫科大學附屬協和醫院麻醉科，福建福州 350001

右美托咪定為高選擇性α2 受體激動劑，具有鎮痛、鎮靜、抗焦慮和抗交感等作用，且呼吸抑制作用輕微[1]。它能減輕機體對手術和麻醉刺激的應激反應，使全麻誘導和蘇醒過程更加平穩，氣管插管和拔管過程血流動力學更加穩定[2-3]。它還能明顯減少蘇醒期躁動[4]、術后疼痛和術后惡心嘔吐的發生率[5]，改善患者蘇醒質量。因此其在臨床上使用越來越廣泛。但右美托托咪定亦可產生低血壓、心動過緩、甚至心搏驟停等副作用[4，6-8]，這可能是它抑制交感神經活性[9]、改變交感/迷走神經平衡所致[10]。許多全身麻醉藥（如阿片類藥物、丙泊酚、七氟烷等）亦會對循環系統產生一定程度抑制作用[7]。故本研究擬探討全麻維持期負荷量右美托咪定對非心臟手術患者術中血壓和心率的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究經醫院倫理委員會批準，所有患者均簽署知情同意書。選取福建醫科大學附屬第一醫院2019 年3 ～9 月擬擇期全身麻醉下行非心臟手術患者145 例，美國醫師協會（American socity of anesthesiologist，ASA）分 級Ⅰ～Ⅱ級，年 齡18 ～70 歲，男女不限，體質量指數（body mass index，BMI）≤30kg/m2，術前心、肺、肝、腎功能檢查均正常，無水電解質紊亂和酸堿失衡。排除標準：存在持續心律失常、嚴重心動過緩、阿托品試驗陽性、預計手術時間＜1.5h。若患者術中出現嚴重不良并發癥如過敏性休克等則退出研究。根據隨機數網站（https：//www.random.org/）生成的真隨機數，將患者分成兩組：右美托咪定組（Dex 組）和生理鹽水對照組（NS 組）。所有麻醉均由同一麻醉醫生實施，其對分組情況未知。

1.2 方法

所有患者均不使用術前藥，采用相同麻醉管理方案。入室后監測心電圖（electrocardiogram，ECG）、指 脈 搏 血 氧 飽 和 度（saturation of pulse oximetry，SpO2）、無 創 血 壓（noninvasive blood pressure，NIBP）或有創動脈血壓（invasive arterial blood pressure，IABP）和腦電雙頻譜指數（bispectral index，BIS）。全麻誘導：靜脈注射丙泊酚（貝朗醫療，H20110388）2mg/kg、舒芬太尼（Narco-Med，進口證號H20080426）0.4μg/kg，睫毛反射消失后給予順阿曲庫銨（仙琚制藥，H20090202）0.15mg/kg。待肌松完善，BIS 達40 ～60，視頻喉鏡暴露下氣管插管，連接麻醉機行機械通氣，維持呼氣末二氧化碳分壓（end-tidal carbon dioxide partial pressure，PetCO2）在35 ～40mm Hg。以七氟烷（恒瑞醫藥，H20040772）和瑞芬太尼（宜昌人福藥業，H20030197）維持麻醉，維持BIS 在40 ～60。七氟烷起始濃度為1MAC，瑞芬太尼0.3μg/（kg·min）。根據術中具體情況調整給藥速度，按需給予血管活性藥物或阿托品，按需單次追加順阿曲庫銨0.03mg/kg。采用“4-2-1”補液方案。切皮前10min，將用生理鹽水稀釋至5μg/mL 的右美托咪定（揚子江藥業，H20183220）以0.5μg/kg（Dex 組），或用等容量生理鹽水（NS 組）經微量泵15min 泵注完畢。

1.3 觀察指標

患者入室時（TBL）及給予右美托咪定開始（T0）后60min 內（T1 ～T60）每分鐘的心率（heart rate，HR）、收 縮 壓（systolic blood pressure，SBP）、平 均 壓（mean arterial blood pressure，MBP）、舒 張壓（diastolic blood pressure，DBP），及術中心動過緩（HR ＜50 次/min、HR ＜55 次/min 及HR ＜60次/min）和低血壓的發生情況。HR、SBP、MBP 和DBP 由麥迪斯頓手麻操作系統自動采集記錄。

1.4 統計學處理

數據分析采用IBM SPSS Statistics 25 統計軟件。采用Shapiro-Wilk檢驗進行正態性檢驗。連續性正態分布計量資料以（±s）表示，其兩組均數的比較采用獨立樣本t 檢驗，重復測量資料采用重復測量方差分析，兩兩比較采用Bonferroni 法。計數資料采用χ2檢驗或Fisher 確切概率法檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者性別、年齡、身高、體重、BMI、ASA 分級、基礎疾病等一般資料比較差異無統計學意義。見表1。

2.2 兩組患者血壓比較

兩組患者入室時（TBL）基礎SBP、MBP 和DBP差異無統計學意義。兩組術中各時間點SBP、MBP和DBP 均較TBL 明顯降低（圖1）。與NS 組比較，Dex 組給予負荷量右美托咪定15min 內SBP、MBP和DBP 略上升，隨后逐漸下降，約30 min 后血壓逐漸趨于平穩；但兩組各時間點差異無統計學意義。整體上兩組SBP、MBP 和DBP 差異無統計學意義（分別為F=0.555，0.002 和0.012，P=0.457，0.980 和0.913）。Dex 組和NS 組低血壓的發生率分別23/73（31.5%）和19/72（26.4%），差異無統計學意義（χ2=0.461，P=0.497）。

表1 兩組患者一般資料比較

圖1 兩組患者血壓比較

2.3 兩組患者心率比較

兩組患者入室基礎HR 差異無統計學意義，術中各時間點平均HR 均明顯低于TBL，但均＞60次/min。兩組所有時間整體比較差異有統計學意義（F=4.893，P=0.027）。Dex 組泵注右美托咪定后HR 逐漸下降，約5min 后Dex 組HR 低于NS 組，負荷量右美托咪定泵注完畢后HR 逐漸趨于平穩。比較兩組各時間點HR，發現給予右美托咪定約30min 后（22 ～26min、29 ～32min、34 ～41min 及45 ～60 min）Dex 組HR 明顯低于NS 組，差異有統計學意義（其中22 ～26min 分別為t=2.102、2.154、2.083、2.261、2.379，P=0.037、0.033、0.039、0.025、0.019；29 ～32min 分 別 為t=2.301、2.106、2.041、1.990，P=0.023、0.037、0.043、0.048；34 ～41min分 別 為t=2.163、2.490、2.806、2.392、2.146、2.150、2.023、2.103，P=0.032、0.014、0.006、0.018、0.034、0.033、0.034、0.045；45 ～60min 分 別 為t=2.119、2.212、2.385、2.279、2.450、2.399、2.612、2.562、2.473、2.570、2.053、2.146、2.169、2.319、2.442、2.326，P=0.036、0.029、0.018、0.024、0.015、0.018、0.010、0.011、0.015、0.011、0.042、0.034、0.032、0.022、0.016、0.021），ΔHR 為3.9 次/min。見圖2。

圖2 兩組患者心率比較

2.4 兩組患者心動過緩發生率比較

給予右美托咪定60min 內，Dex 組出現HR 低于60 次/min、55 次/min 和50 次/min 的例數（發生率）分別 為58（79.5%），53（72.6%），32（43.8%），而NS 組分 別 為50（69.4%），43（59.7%），20（27.8%）。兩 組間HR 低于60 次/min 和55 次/min 的發生率差異無統計學意義（分別為χ2=1.910、2.688，P=0.167、0.101），但Dex 組HR 低于50 次/min 的發生率高于NS 組（χ2=4.064，風險比（risk ratio，RR）=1.58，95%可信區間（confidence interval，CI）：1.002 ～2.485，P=0.044）。

3 討論

右美托咪定為高選擇性α2 受體激動劑（α2 ∶α1 約為1620 ∶1），α2 受體親和力為可樂定的8 倍[11]。α2 受體在全身廣泛分布，右美托咪定作用于中樞或外周神經α2 受體產生獨特的藥理作用。它具有鎮靜、催眠、鎮痛、抗焦慮和抗交感等作用，對呼吸系統抑制作用輕微，在麻醉領域應用廣泛[1]。近年研究證實，它對術后寒戰和譫妄也有預防和治療作用[9，12-14]，可明顯減少蘇醒期躁動發生率[4，15]。此外，它具有增強麻醉藥效能、節約麻醉藥和鎮痛藥用量，減少術后煩躁和惡心嘔吐的發生率，加快術后康復、節約醫療資源，改善患者體驗，提高對麻醉滿意度等優勢[5-7，12]。

右美托咪定作用于中樞突觸后α2 受體抑制交感神經信號傳出，作用于突觸前α2 受體減少去甲腎上腺素的釋放，兩者一起共同抑制交感神經激活，減輕機體神經內分泌反應，減弱外科及麻醉刺激所致的應激反應，避免血流力學劇烈波動[3]。但右美托咪定也可產生高血壓、低血壓和心動過緩等副作用，這反而影響血流動力學的穩定。快速大劑量輸注右美托咪定可激活外周血管α2、α1 受體，引起全身性血管收縮、血壓急劇上升[16]，但該縮血管效應持續時間較短[3，17]。有研究發現給予負荷量右美托咪定10min 后可見血壓明顯升高[7]。本研究觀察到Dex 組給予負荷量右美托咪定10min 后SBP、DBP 和MBP 相比使用前（T0）略上升，但無統計學差異。這可能是本研究入選的均為ASA Ⅰ～Ⅱ級、心血管功能儲備良好的患者。另外七氟烷對全身血管具有強烈擴張作用，或許抵消右美托咪定的血管收縮效應，從而避免了血壓大幅度升高[18]。Han 等[7]發現與七氟烷組比較，丙泊酚組患者給予負荷量右美托咪定后5 ～10min 出現血壓的顯著上升。

右美托咪定抗交感作用具有劑量依賴性，可降低血漿兒茶酚胺水平，增加低血壓和心動過緩的發生率[17]。92%年輕健康自愿者使用右美托咪定后血漿中去甲腎上腺素水平明顯降低[19]。麻醉誘導前使用右美托咪定會增加術中低血壓發生率[7，20]。但Lee 等[21]發現負荷量為0.5 ～1.0μg/kg 右美托咪定未明顯增加低血壓發生率。與本研究結果相似：Dex 組給予負荷量為0.5μg/kg 右美托咪定，術中低血壓的發生率與NS 組比較無統計學差異。給予右美托咪定約30 min 后，Dex 組SBP、DBP 和MBP 均低于NS 組，這可能就是右美托咪定的抗交感作用所致。整體上兩組血壓無統計學差異。

本研究Dex 組選擇較低負荷量的右美托咪定（0.5μg/kg）。Dex 組給予右美托咪定后HR 逐漸低于NS 組，約30min 后HR 明顯低于NS 組，ΔHR3.9 次/min。大量研究證實右美托咪定增加心動過緩發生率，甚至可導致嚴重心動過緩或心臟驟停[7-8，20]。椎管內麻醉中，心動過緩發生率根據右美托咪定劑量的不同約為10%～30%[6，22]。相關研究發現局麻白內障手術以0.5 ～0.7μg/（kg·h）右美托咪定輸注后，患者平均HR 從68 次/min 下降為55 次/min[23]。Coskuner 等[24]發現負荷量1μg/kg右美托咪定可明顯增加術中心動過緩發生率和阿托品用量。本研究中，Dex 組心率低于60 次/min和55 次/min 發生率均高于NS 組。而嚴重心動過緩（HR ＜50 次/min）發生率Dex 組明顯高于NS 組（43.8% vs 27.8%，P ＜0.05），Dex 組出現HR ＜50次/min 的風險是NS 組的1.58 倍。心動過緩主要發生于給予負荷量右美托咪定30min 內。右美托咪定致心動過緩的機制可能是：通過調節主動脈壓力感受器的放電，反射性增強迷走神經興奮性，同時抑制竇房結和房室結的興奮性[6]；中樞性抗交感作用進一步增強此效應。全麻藥物對心血管的抑制作用可能與右美托咪定產生協同，增加術中心動過緩的風險。預防性使用阿托品可能有助于減少心動過緩的發生[6]。

采用較低輸注速率或不給負荷劑量可減少右美托咪定所致高血壓、低血壓或心動過緩的發生率[5，7，25]。但手術較短小者該策略或許無法達到右美托咪定有效血漿濃度（0.3 ～1.2ng/mL）[3]。Iwakiri 等[26]指出未給負荷量時以0.4μg/（kg·h）持續輸注右美托咪定，1h 后血漿濃度僅0.2ng/mL；給予0.9 μg/kg 負荷量者1h 血漿濃度達0.45ng/mL。因此對于手術時間較短者仍建議給予負荷量輸注。但可采用較低的負荷量，特別是對于基礎心率較慢或心血管功能較差者建議負荷量不高于0.5μg/kg[10]。

綜上所述，在全麻維持過程中給予負荷量為0.5μg/kg 的右美托咪定對行非心臟手術患者血壓無明顯影響，但可使患者心率進一步下降，術中患者出現嚴重心動過緩（HR ＜50 次/min）的風險明顯增加，應嚴密監測血流動力學的變化。