17α-羥基黃體酮合成方法

陳 凱，方從申，潘建洪，吳天飛，張鐘鑫

（臺州仙琚藥業(yè)有限公司，浙江 臺州317016）

17α-羥基黃體酮（17α-hydroxyprogeste rone），其結(jié)構(gòu)式為：

17α-羥基黃體酮是一種制備甾體激素的重要中間體，可用于合成多種孕激素（如安宮黃體酮、醋酸甲地孕酮、氯地孕酮等）和皮質(zhì)激素（如氫化可的松、潑尼松、潑尼松龍等），具有十分廣闊的應(yīng)用前景[1-3]。17α-羥基黃體酮的合成方法研究一直以來都是制藥領(lǐng)域的工作重點。迄今為止，國內(nèi)外學(xué)者報道了許多有效制備17α-羥基黃體酮的工藝路線，本文敘述現(xiàn)有的合成方法，并對其未來工藝改進(jìn)方向進(jìn)行展望。

早期的合成路線主要以薯蕷皂素為起始原料，經(jīng)對原料的結(jié)構(gòu)修飾及后續(xù)多步反應(yīng)制得17α-羥基黃體酮。由于皂素資源有限、提純分離成本高，因此又開發(fā)了以雄烯二酮為原料制備17α-羥基黃體酮的工藝[4]。

1 以薯蕷皂素為原料

薯蕷皂素是一種天然的植物提取物，可經(jīng)過縮酮開環(huán)、酰化、水解、氧化和消除等步驟合成雙烯化合物5[5]：

5可作為后續(xù)17α-羥基黃體酮合成工藝中的起始原料。

1992 年，WILMA?SKA 等報道了以雙烯化合物5 作為原料，通過環(huán)氧化、沃式氧化、環(huán)氧開環(huán)、脫鹵等步驟制備17α-羥基黃體酮的方法[6]。首先，5與雙氧水反應(yīng)使16位雙鍵環(huán)氧化，再經(jīng)沃式氧化生成16α,17α-環(huán)氧黃體酮7，再經(jīng)與溴化氫環(huán)氧開環(huán)、Ni/H2催化脫鹵得到最終產(chǎn)物17α-羥基黃體酮1：

該路線需要大量氧化劑的參與，“三廢”排放量大；并且強酸強堿的使用容易腐蝕生產(chǎn)設(shè)備。

2000 年，MAGNUS 等報道了通過雙烯化合物17-位選擇性過氧化反應(yīng)制備17α-羥基黃體酮的方法[7]。采用三(2,2,6,6-四甲基-3,5-庚二酮)錳(III)（Mn(dpm)3）、苯硅烷（PhSiH3）作為催化劑，在氧氣氛圍下實現(xiàn)原料C-17 為的過氧化，后續(xù)通過三乙氧基磷（P(OEt)3）的還原得到最終產(chǎn)物1：

該方法大大縮短了反應(yīng)步驟，以氧氣作為氧化劑，減少了“三廢”的排放。然而，錳催化劑制備較為復(fù)雜，成本較高，并且容易對環(huán)境造成污染。

2 雄烯二酮為原料

由于薯蕷皂素原料來源少，提取分離成本高，因此為了節(jié)約成本、擴大產(chǎn)能，以雄烯二酮為原料生產(chǎn)17α-羥基黃體酮的新型工藝近年來逐漸發(fā)展起來。從大豆油等廢棄物中分離得到的植物甾醇經(jīng)微生物發(fā)酵可直接制備得到雄烯二酮。目前，我國的雄烯二酮的生物發(fā)酵制備工藝已經(jīng)十分成熟，且價格低廉。

氰化法是以雄烯二酮為原料合成17α-羥基黃體酮最普遍的方法。早在1985 年，Nitta 等便通過該方法實現(xiàn)了17α-羥基黃體酮的制備[8]。首先，以雄烯二酮11 為原料，在氰化鉀的作用下實現(xiàn)C-17 的氰基化得到氰基化產(chǎn)物12。經(jīng)與乙二醇的縮合反應(yīng)后得到縮酮化合物13，再經(jīng)正丁基乙烯基醚保護(hù)、甲基鋰（MeLi）加成及后續(xù)水解、脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物1：

該方法需要多次進(jìn)行基團(tuán)保護(hù)、脫保護(hù)，反應(yīng)步驟冗雜，原子經(jīng)濟(jì)性較低；另外甲基鋰的使用不僅存在安全隱患而且增加了生產(chǎn)成本。

張崢斌等在上述合成工藝的基礎(chǔ)上加以優(yōu)化，提出了一條更符合實際生產(chǎn)需要的合成路線[9]。首先，原料11 經(jīng)氰化得到氰基化物12；再用硅醚保護(hù)羥基后與異二丙胺鋰（LDA）反應(yīng)，經(jīng)加成、重排等步驟實現(xiàn)17位乙酰基的引入：

該路線無需多步保護(hù)、脫保護(hù)反應(yīng)，且得到的是21 位氯代產(chǎn)物，簡化了后續(xù)制備可的松等原料藥的步驟，提高了總收率。

但該工藝仍然需要使用劇毒的氰化鉀作為氰基化試劑，存在較高的安全環(huán)保隱患。此外，強堿LDA 的使用也會導(dǎo)致后處理復(fù)雜，增加了三廢排放量。

隨后，研究人員采用更綠色環(huán)保的丙酮氰醇作為氰基化試劑，替代傳統(tǒng)的劇毒試劑氰化鉀。例如，潘高峰等報道了一種新型的17α-羥基黃體酮合成路線[1]。首先通過丙酮氰醇與原料11的氰基化反應(yīng)，制備得到氰基化物12，避免了劇毒試劑氰化鉀的使用。再經(jīng)縮酮及醚化2步保護(hù)反應(yīng)后得到中間體14，最后采用甲基氯化鎂對氰基加成及后續(xù)的水解脫保護(hù)得到最終產(chǎn)物1：

該路線以格氏試劑代替甲基鋰，極大地降低了生產(chǎn)成本，并且工藝更溫和、安全。

高國慶等報道了另1種高效制備17α-羥基黃體酮的方法[10]。仍然以雄烯二酮為原料，首先與丙酮氰醇反應(yīng)實現(xiàn)C-17 的氰基化，隨后對3 位羰基進(jìn)行保護(hù)后直接用甲基氯化鋅（MeZnCl）作為甲基化試劑進(jìn)攻17-位氰基，最后經(jīng)水解脫保護(hù)得到目標(biāo)產(chǎn)物：

該路線使用了更溫和的有機鋅試劑作為甲基化試劑，增加了工藝的安全性，并且反應(yīng)過程不需要保護(hù)羥基，縮短了反應(yīng)步驟。雖然與劇毒的氰化鉀相比，丙酮氰醇是一種更溫和綠色的氰基化試劑，但該試劑仍然具有較強的潛在毒性，對工業(yè)化生產(chǎn)帶來一定的安全環(huán)保隱患。

針對上述問題，化學(xué)工作者近年來發(fā)展了一系列新的C-17 位引入乙酰基的方法，從工藝源頭上避免氰基化試劑的使用。章亞東等報道了1種利用witting 反應(yīng)在原料的C-17 上引入雙鍵的方法，并通過選用合適的氧化體系成功合成了17α-羥基黃體酮[11]：

該路線原料簡單易得、成本低廉，但過量wittig試劑的使用，會產(chǎn)生大量的含磷廢水，增加了三廢排放量。

李超等報道了1 種通過炔基化反應(yīng)構(gòu)建C-17側(cè)鏈的方法[12]。以雄烯二酮為原料，通過醚化、炔基化及水解3步反應(yīng)成功合成了17α-羥基黃體酮：

該路線使用碳化鈣作為炔基化試劑，極大程度地降低了生產(chǎn)成本，具有很好的經(jīng)濟(jì)效益，但同時碳化鈣也是一種易燃易爆的化工原料，工藝生產(chǎn)的安全隱患較大。

3 總結(jié)與展望

綜上所述，2種17α-羥基黃體酮的合成路線都存在著一定缺陷，以薯蕷皂素作為起始原料的路線需要首先對薯蕷皂素進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾，生產(chǎn)路線繁瑣；并且薯蕷皂素提取工藝復(fù)雜、成本較高。以雄烯二酮為原料的生產(chǎn)路線，原料成本較低、易獲得，具有較好的經(jīng)濟(jì)效益，但是該路線往往需要使用劇毒的氰基化試劑，為工業(yè)化生產(chǎn)帶來了較大的環(huán)保隱患。雖然近年來開發(fā)了一系列新型的合成路線，從源頭上避免了氰基化試劑的使用，但新研發(fā)的工藝路線中也需采用如碳化鈣等易燃易爆原料，安全隱患較大。因此，相關(guān)研究仍處于實驗室起步階段。

在未來的工藝改進(jìn)中，應(yīng)該考慮更加安全、高效的17-位乙酰基及羥基的引入方法，其中wittig反應(yīng)/氧化方法具有條件溫和、安全性高等優(yōu)勢，是一種較理想的制備工藝。但wittig反應(yīng)會產(chǎn)生大量的含磷廢水，可以考慮通過更綠色的wittig-horner 反應(yīng)代替。