SWI診斷腦微出血對缺血性腦卒中臨床隨訪價值研究

高科，艾松濤，羅禹，何文輝，周永明，孟令磊

腦卒中是最常見的腦血管疾病之一，目前腦卒中是世界第二大死亡和致殘因素，已成為我國居民第一大死亡原因[1]。在腦卒中患者中，高達70%的腦卒中病例歸因于急性缺血性腦卒中[2]。急性缺血性腦卒中可造成包括中樞神經損傷、肢體殘疾、情緒失常、認知障礙等多種后遺癥，對患者本身、家庭及社會都帶來了沉重的負擔。

隨著影像技術的發展，急性缺血性卒中的診斷已不再困難。在急性缺血性卒中的影像檢查中，特別是磁敏感加權成像(susceptibility weighted imaging，SWI)廣泛應用后，我們發現很多急性缺血性卒中的患者常伴發腦微出血(cerebral microbleeds，CMBs)。因為SWI可以更加敏感的顯示腦內的順磁性物質，在顯示腦微出血等方面都具有很高的價值[3]。CMBs指腦內微小血管的病變，導致腦實質以小血管周圍少量出血及小血管周圍含鐵血黃素沉積為主要特征的亞臨床損害[4]，多無明確的神經系統體征。CMBs對急性缺血性卒中患者的預后是否有影響，現在國內外還沒有很廣泛的研究。

本研究通過分析有無微出血灶的兩組急性缺血性腦卒中患者治療前后的磁敏感加權成像和灌注加權成像，比較兩組患者治療前后腦灌注情況的改變及卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)評分的改變有無差別以及發生出血轉化的比例，評估SWI診斷顱內微出血灶對急性缺血性卒中做早期預后判斷的臨床價值。

材料與方法

1.研究對象

搜集2016年1月-2018年12月本院收治的發病在24 h內急性缺血性腦卒中患者，所有患者到院30 min內完成頭顱CT平掃檢查，1 h內完成首次磁共振檢查，按照中國缺血性卒中治療規范標準化治療7～10 d后復查MRI，取得患者完整臨床資料，包括性別、年齡、血管危險因素、實驗室檢查、治療方法、NIHSS評分等。該研究獲得了本院醫學倫理委員會批準同意。

入選標準：①神經系統癥狀發現至到達醫院就診在24 h以內；②MRI檢查存在急性腦內梗塞病灶，且位于單一責任動脈區內；③按照中國缺血性腦卒中治療規范標準化治療至少一周。

排除標準：①發病時間大于24 h；②頭顱CT檢查發現活動出血性疾??；③MRI檢查腦內梗塞灶為亞急性或慢性期，或多個梗死灶位于多個責任動脈區；④各種原因未能完成全部MRI檢查；⑤各種原因未能進行標準化治療。

2.影像學檢查方法

采用Siemens 1.5T Avanto超導磁共振掃描儀，分別于患者到院1 h內及治療后7～10 d行MRI檢查，成像序列包括擴散加權成像(diffusion weighted imaging，DWI)、灌注加權成像(perfusion weighted imaging，PWI)、SWI以及常規T1WI、T2WI和FLAIR序列，DWI采取b值0，1000 s/mm2，計算ADC值，PWI采用靜脈快速團注Gd-DTPA對比增強灌注成像方法。

3.圖像評估方法

圖像后處理：SWI通過Siemens磁共振影像工作站后處理得到Mag-Images、Phase-Images、MIP以及SWIM四個參數圖。通過RAPID軟件分析PWI圖像得到四個灌注參數圖：最大峰值時間(time to maximum，Tmax)、MTT、rCBV以及rCBF。

CMBs的診斷和分組：CMBs診斷標準：SWI MIP圖像上直徑2～10 mm的小類圓形低信號，同時Phase-Images為高信號及DWI(b=0)為低信號，并通過CT和T2WI分別排除鈣化及血管流空信號。根據首次MRI檢查SWI圖像是否存在CMBs將患者分為兩組：CMBs陽性組和CMBs陰性組。

對腦內灌注情況的評估：通過iSchema View RAPID軟件定量分析PWI圖像，以Tmax>4 s為基線定義缺血低灌注的腦容積，以 Tmax>6 s為基線定義明顯缺血低灌注的腦容積，得到Tmax延遲的腦容積定量分析圖(圖1)。

圖1 男，65歲，發現左側肢體無力伴口齒不清6 h入院。RAPID軟件定量分析腦灌注情況。a)入院首次檢查PWI圖像，Tmax>4 s的腦容積為332 mL，Tmax>6 s的腦容積為166 mL；b)為內科治療9 d后復查PWI圖像，Tmax>4 s的腦容積減少為158 mL，Tmax>6 s的腦容積減少為59 mL。

出血轉化(hemorrhage transformation，HT)的判定：對比治療前后的SWI MIP圖及相位圖，診斷是否發生梗塞后出血，如新發出點狀或團片狀順磁性信號，結合CT即診斷為HT(圖2)。

圖2 男，58歲，右側肢體無力3 h，治療后發生出血轉化。a)入院頭顱CT未見活動性出血；b、c)DWI及ADC圖示左側側腦室旁急性腦梗塞(箭)；d)SWI示梗塞區未見明顯出血；e)靜脈溶栓治療24 h后復查頭顱CT梗塞區密度不均勻；f、g、h)一周后復查CT及SWI示梗塞區出血(箭)。

以上所有影像圖像均由兩名執業年限10年以上的放射科醫師進行診斷評估。

4.統計學方法

采用IBM SPSS Statistics V25.0進行統計學分析。服從正態分布的計量資料以“均數±標準差”表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；非正態分布的計量資料以“中位數(四分位差)”表示，組間比較采用Mann WhitneyU秩和檢驗；分類計數資料以“頻數(百分比)”表示，組間比較采用卡方檢驗或Fisher精確檢驗。所有檢驗均為雙側檢驗，以P<0.05為差異具有統計學意義。

結 果

1.患者基本資料

共納入100位符合標準的患者，其中男72例，女28例，平均年齡(68.17±9.06)歲。CMBs陽性患者54例，CMBs陰性患者46例，兩組患者年齡、性別差異無統計學意義(P>0.05)。急性缺血性卒中的主要危險因素包括高血壓、糖尿病、高血脂、房顫、吸煙、飲酒在兩組間的差異沒有統計學意義(P>0.05)。兩組患者發病至入院時、梗塞區域和治療方式的差異也沒有統計學意義(P>0.05，表1)。

表1 研究對象的基本資料 (例)

2.CMBs陽性組和CMBs陰性組治療前后腦灌注變化情況的比較

在4.5 h內的急性缺血性卒中患者如無絕對禁忌癥，可采用靜脈溶栓或動脈取栓治療[2]。本研究中常規抗凝治療的患者為68例，采取靜脈溶栓或動脈取栓的患者為32例。

治療前首次MRI檢查：100患者Tmax>4 s腦容積最多804 mL，最低3 mL，Tmax>6 s腦容積最多509 mL，最低3 mL；CMBs陽性組和CMBs陰性組Tmax>4 s腦容積和Tmax>6 s腦容積的差異無統計學意義(P>0.05，表2)。

表2 CMBs陽性組和CMBs陰性組患者治療前后腦灌注情況*

治療后7～10 d復查MRI：100例患者Tmax>4 s腦容積最多531 mL，最低0 mL，其中79例Tmax>4 s腦容積減少，Tmax>6 s腦容積最多208 mL，最低0 mL，其中67例Tmax>6 s腦容積減少；CMBs陽性組和陰性組間Tmax>4 s腦容積、Tmax>6 s腦容積差異有統計學意義(P<0.05)，Tmax>4 s及Tmax>6 s腦容積恢復的容積和比例均差異有統計學意義(P<0.05，表2)。

3.CMBs陽性組和CMBs陰性組治療前后NIHSS評分變化情況的比較

治療前100例患者NIHSS評分最高25分，最低0分；CMBs陽性組NIHSS評分最高為25分，最低0分，CMBs陰性組NIHSS評分最高為17分，最低為0分；兩組間差異無統計學意義(P>0.05，表3)。

表3 CMBs陽性組和CMBs陰性組患者治療前后NIHSS評分變化情況

治療后100例患者死亡3例，剩余97例患者NIHSS評分最高25分，最低0分，其中61例NIHSS評分降低；CMBs陽性組NIHSS評分最高25分，最低0分，CMBs陰性組NIHSS評分最高22分，最低0分，兩組間差異有統計學意義(P<0.05)。兩組患者治療前后NIHSS降低的值和比例差異均有統計學意義(P<0.05，表3)。

4.CMBs陽性組和陰性組治療后發生HT的情況比較

100例患者治療后發生梗塞區出血14例，其中CMBs陽性組7例，CMBs陰性組7例，兩組間發生HT的比例差異無統計學意義(P=0.746，表4)。

表4 CMBs陽性組和陰性組治療后發生HT的病例 (例)

討 論

CMBs最早發表于1995年奧地利的一項卒中預防研究中，約6%的44～79歲的老年人群發現有腦微出血[5]，隨著MR設備的進步和新檢查序列如SWI的發明，檢出率逐步提高。CMBs一般沒有臨床癥狀，通常在頭顱CT圖像上無法檢出。而在MR檢查中，因為CMBs病灶主要為血管周圍的順磁性含鐵血黃素沉積，在梯度回波序列(T2*weighted gradient recalled echo，T2*-GRE)和SWI表現為小類圓形信號缺損，邊界清晰，周圍沒有水腫[6]。CMBs的主要病理生理改變因分布的區域不同而不同，通常位于深部如基底節區的腦微出血是由高血壓腦血管病(hypertensive cerebral vascular disease，HV)引起的微小動脈脂質透明樣變性，而位于腦葉皮髓質交界區的腦微出血通常是由于腦淀粉樣變血管病(cerebral amyloid angiopathy，CAA)引起的淀粉樣蛋白血管壁沉積[7]。因此，腦微出血可以認為是小血管壁異常脆弱的一種標志。很多臨床研究證實發現腦微出血對原發性腦出血(primary intracerebral hemorrhage，PICH)的重要性，在PICH病例中發現較高比例的腦微出血(54%～71%)，這些研究也表明腦微出血可能預示高血壓腦病引起的自發性腦出血[8-11]。

雖然CMBs沒有明確的臨床癥狀，但有學者研究認為CMBs可能會影響認知功能，特別是額葉的CMBs。研究表明卒中后發生認知障礙的患者，其額葉和基底節的微出血灶要明顯多于對照組，這可能是由于CMBs破壞了額葉的神經回路[12-13]。在一項阿爾茨海默病的研究中亦表明微出血可能導致血管性癡呆患者的認知障礙[14]。

而CMBs在急性缺血性卒中的臨床意義尚未得到充分認識。目前認為急性缺血性卒中的危險因素主要是年齡、高血壓、糖尿病、高膽固醇血癥、心房顫動等[15]。CMBs既然反映了顱內小血管的病變程度，其能否反映急性缺血性卒中患者治療后腦灌注的情況尚不明確。有研究表明多發的CMBs可能是急性缺血性腦卒中發生早期神經功能惡化(early neurological deterioration，END)的預測因素，而與卒中的病因無關[16]。本研究的結果也顯示，兩組基本狀況如年齡、性別、血壓、血糖、血脂、發病至入院時間、NIHSS評分、腦灌注情況差異均無統計學意義的急性缺血性卒中患者，不伴有CMBs的患者治療后腦灌注恢復情況和NIHSS評分均要好于伴有CMBs的患者。而發生早期神經功能障礙的急性缺血性卒中患者，即使經過積極治療，其神經功能也可發生漸進性的損害，進而造成持久和嚴重的功能障礙[17]。在本研究中即使是發病時間在4.5 h內的患者，早期進行積極干預，如經靜脈溶栓或介入動脈取栓治療，CMBs陰性的患者治療后灌注改善情況及NIHSS評分改善也要好于CMBs陽性患者。這可能是由于伴有CMBs的患者顱內微小血管壁透明樣變及淀粉樣物質沉積，加重了血管病變病的程度，導致血栓形成和遠端的動脈血流減少[18]，CMBs也可能會改變自身免疫力和血管內皮不穩定性[19]，這些因素都可能會影響微小動脈再通和側支循環的形成，導致卒中治療后腦灌注恢復情況的差異，而與CMBs的發生機制和發生部位無關[20]。腦灌注不足可能對缺血性卒中患者早期神經功能惡化起關鍵作用，進而形成漸進而持久的功能障礙，增加了功能性殘疾的風險，患者治療后NIHSS評分升高[21]，預后不良。

急性缺血性卒中患者另一項導致預后不良的因素即是HT的發生。HT的發生機制是血-腦屏障發生破壞，即由內皮細胞緊密連接及細胞外基質蛋白構成的基底膜的破壞導致[22]。早期有學者認為CMBs增加了急性缺血性卒中患者溶栓治療后發生HT的風險，多發CMBs是缺血性卒中患者溶栓后出血的危險因素[23]，但近幾年國內外研究和薈萃分析提示對CMBs陽性的急性缺血性卒中患者是否應該在時間窗內溶栓治療存在爭議[22,24], AHA/ASA不推薦在靜脈溶栓治療前常規進行MRI檢查除外腦微出血[25]，我國將腦微出血作為靜脈溶栓治療的相對禁忌癥[2]。本研究表明CMBs陽性和CMBs陰性的急性缺血性卒中患者發生HT的比例并沒有顯著差異。CMBs陽性組經靜脈溶栓或動脈取栓后的患者發生HT的比例要高于經常規內科抗凝治療的患者，雖然兩者差異并沒有統計學意義，但CMBs陽性組經靜脈溶栓或者動脈取栓治療后發生HT的3例患者中2例死亡，CMBs陽性有可能會增加溶栓治療或者動脈介入取栓治療后預后不良的風險，需要更大樣本量的前瞻性研究去證實。

本研究存在局限性。首先，本研究采用回顧性設計，并非隨機對照試驗。其次，本研究僅納入了單一機構中的少數患者，研究結果的有效性和選擇性偏倚無法得到有效證實。最后，本研究所有患者僅接受了1.5T MR檢查，3.0T MR可能會提高CMBs的檢出率。以上不足需要進行多中心前瞻性研究，包括樣本量足夠的多模態神經影像成像研究。

CMBs陰性的急性缺血性腦卒中患者的腦內灌注恢復及NIHSS評分恢復均要好于CMBs陽性的患者，SWI診斷顯示CMBs有助于對急性缺血性卒中早期預后做出有效的初步判斷，對急性缺血性腦卒中的治療臨床指導意義。