外周血嗜酸性粒細胞水平與慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者臨床預后的相關性分析

崔雨佳，劉 忠

（錦州醫科大學附屬第一醫院，遼寧錦州 121000）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一種與慢性炎癥有關的以持續氣流受限為特征的疾病，其氣流受限不完全可逆[1-2]。COPD 具有反復急性加重的特點，調查表明中度COPD 患者每年平均急性加重1.3 次， 重度COPD 患者每年平均急性加重2 次[3]。COPD 急性加 重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD）的反復發作不僅嚴重影響了患者的身心健康、增加了病死率，還會給家庭及社會帶來沉重的經濟負擔，因此尋找可預測AECOPD 急性加重和臨床預后的生物標志物對優化COPD 的管理、合理利用醫療資源和改善患者預后均有重要的臨床意義。以往研究證實血嗜酸性粒細胞百分比（eosinophil EOS%），≥2%的AECOPD患者對激素治療敏感，其住院時間和住院費用均較低[4]。但有關血EOS 水平與AECOPD 患者出院后急性加重再發率和生存率等預后指標相關性的研究目前國內少見報道。本研究前瞻性對比分析不同血EOS 水平AECOPD 患者1年累積急性加重再發率及3年累積生存率，探討血EOS 水平與AECOPD患者臨床預后的相關性。

1 材料與方法

1.1 研究對象 選取2016年9月至2018年12月于錦州醫科大學附屬第一醫院住院治療的AECOPD患者216 例為研究對象，納入標準：①診斷符合《慢性阻塞性肺疾病診療指南（2013年修訂版）》中AECOPD 的診斷標準；②年齡≥40 歲；③1 周內未使用過抗生素或激素等藥物治療。排除標準：①并發支氣管哮喘、支氣管擴張、肺結核、肺惡性腫瘤的嚴重呼吸系統疾病者；②過敏性疾病急性發作期、寄生蟲感染或結締組織病患者；③并發嚴重心、腎、肝等臟器功能不全者；④不愿參與本研究者。入選患者根據入院24h 內血細胞檢測中EOS%為EOS 正常組（EOS%≥2%）92 例和EOS 異常組（EOS%＜2%）124 例，本研究獲得錦州醫科大學附屬第一醫院倫理委員會審核并批準，患者及家屬術前均簽署知情同意書。

1.2 儀器與試劑 血細胞檢測使用邁瑞BC-5390CRP 全自動血細胞分析儀進行檢測；肺功能使用MS diffusion 肺功能儀進行檢測；血氣分析采用美國GEM3000 血氣分析儀進行檢測。

1.3 研究方法 患者入院后由未參與本研究的呼吸科主治醫師及以上職稱的醫師根據AECOPD 治療原則給予吸氧、抗感染、平喘、祛痰、維持水電解質平衡、糖皮質激素等綜合治療，對并發呼吸衰竭者給予機械通氣。收集兩組患者的年齡、性別、體質量指數（body mass index, BMI）、吸煙史、并發疾病（冠心病、高血壓、糖尿病），入院時血細胞檢測、血氣分析、肺功能、C-反應蛋白（C-reactive protein， CRP）、改良英國醫學研究會呼吸困難問卷（mMRC）、GOLD 分級等一般臨床資料。同時統計兩組患者住院期間靜脈激素使用率，靜脈激素使用量、抗生素使用率、機械通氣使用率、住院時間以及住院費用。其中血細胞檢測記錄白細胞（white blood cell， WBC）計數和中性粒細胞（neutrophils， NEU）計數。肺功能檢測時于患者吸入沙丁胺醇400μg 后15min 檢測第一秒用力呼氣容積占預計值百分比（FEV1%pred）和第一秒用力呼氣容積與用力肺活量比值（FEV1/FVC）。血氣分析記錄患者氧分壓（PO2）和二氧化碳分壓（PCO2）。患者出院后囑所有患者長期吸入布地奈德福莫特羅、沙美特羅替卡松粉等長效支氣管舒張劑-吸入性糖皮質激素預防復發。出院后1年內每3 個月隨訪1 次，1年后每半年隨訪1 次，隨訪通過電話、門診、微信等方式進行。以1年內再發急性加重為主要研究終點，以因COPD 死亡為次要研究終點，隨訪截止時間為2019年12月，以失訪和隨訪結束仍無終點事件發生為刪失數據。

1.4 統計學分析 運用SPSS 22.0 統計軟件進行統計學分析，計數資料以百分比表示，計量資料以均數±標準差（+s）表示，兩組一般臨床資料比較采用兩獨立樣本t檢驗、χ2檢驗，Kaplan-Meier 法統計兩組患者1年累積急性加重再發率及生存率，并繪制生存曲線，采用Log-rank 檢驗分析再發急性加重風險和生存率差異，P＜0.05為差異有統計學意義。

表1 兩組患者一般臨床資料比較[+s，n（%）]

表1 兩組患者一般臨床資料比較[+s，n（%）]

項 目 EOS 正常組(n=92)EOS 異常組(n=124) t/χ2 P年齡（歲） 67.5±7.2 66.1±6.3 1.519 0.135性別(男) 70(76.1) 82(66.1) 2.512 0.113 BMI（kg/m2） 21.6±4.1 22.4±4.6 1.323 0.189吸煙史 57(62.0) 90(72.6) 2.742 0.098糖尿病 11(12.0) 20(16.1) 0.784 0.387高血壓 38(41.3) 59(47.6) 0.841 0.359冠心病 34(37.0) 51(41.1) 0.385 0.535 WBC（×109/L） 6.8±3.1 8.4±4.7 2.838 0.005 NEU（×109/L） 4.8±2.6 5.9±2.7 3.008 0.003 PO2（mmHg） 67.8±18.2 70.4±19.6 0.994 0.323 PCO2（mmHg） 55.3±12.8 53.6±11.7 1.014 0.314 FEV1 %pred（%） 42.4±18.3 38.6±17.2 1.562 0.123 FEV1/FVC（%） 48.4±10.7 50.2±11.3 1.184 0.242 CRP (mg/L) 8.7±6.4 16.1±8.5 7.005 0.000 mMRC 分級 0～1 級 14(15.2) 30(24.2) 2.623 0.105 ≥2 級 78(84.8) 94(75.8)GOLD 分級 1～2 級 49(53.3) 55(44.4) 1.678 0.195 3～4 級 43(46.7) 69(55.6)激素使用率 84(91.3) 110(88.7) 0.389 0.533激素使用總量（mg） 40.3±21.5 47.5±22.4 2.376 0.018抗生素使用率 59(64.1) 91(73.4) 2.133 0.144機械通氣使用率 10(10.9) 31(25.0) 6.857 0.009住院時間(天) 10.1±5.3 14.5±8.7 4.294 0.000住院費用（元） 8 362.8±1 142.7 9 245.5±1 283.4 5.234 0.000

2 結果

2.1 兩組患者一般臨床資料比較 見表1。216 例患者經綜合治療后均病情好轉出院，住院期間無死亡病例，其中年齡、性別、BMI，并發疾病、入院時血壓、心率、PO2，PCO2，FEV1%pred，FEV1/FVC，mMRC 分級、GOLD 分級、住院期間激素使用率、抗生素使用率在兩組間比較差異均無統計學意義（均P＞0.05），EOS 正常組入院時CRP， WBC 計數、NEU 計數、住院期間靜脈激素使用量、機械通氣使用率、住院時間及住院費用均低于EOS異常組，差異均有統計學意義（均P＜0.05）。

2.2 兩組患者1年內急性加重再發率比較 見圖1。216 例患者隨訪1年內失訪5 例，失訪率2.3%，其中EOS 正常組1 例，EOS 異常組4 例，1年內再發急性加重患者164 例，EOS 正常組62 例，EOS異常組102 例，EOS 正常組1年累積急性加重再發率為68.0%，EOS 異常組1年累積急性加重再發率為84.1%，經Log-rank 檢驗顯示兩組1年累積急性加重再發率間比較差異具有統計學意義（χ2=19.566,P=0.000）。

2.3 兩組患者生存率比較 見圖2。216 例患者共隨訪12～38 個月，平均24.3±8.1 個月，隨訪期間失訪22 例，失訪率10.2%，其中EOS 正常組失訪9 例，EOS 異常組失訪13 例，隨訪期間共因COPD 死亡49 例患者，其中EOS 正常組11 例， EOS 異常組38 例，EOS 正常組3年累積生存率為70.9%，EOS 異常組3年累積生存率為41.8%，經Log-rank 檢驗顯示兩組3年累積生存率間比較差異具有統計學意義（χ2=9.925,P=0.002）。

圖1 兩組患者急性加重再發曲線

圖2 兩組患者生存曲線

3 討論

AECOPD 定義為COPD 患者呼吸癥狀迅速惡化，超出日常變異，需要調整藥物治療的急性發作。以往認為AECOPD 的發病機制與氣道中性粒細胞性炎癥有關，但近年來研究發現約20% ～40%的AECOPD 患者中存在EOS 氣道炎癥，且EOS在AECOPD 的發病中發揮著重要作用[5]。EOS 活化后可釋放多種炎癥介質，產生肺部嗜酸性炎癥反應，造成氣道上皮細胞損傷，同時EOS 還可以分泌促纖維化細胞因子TGF-β，后者能促進成纖維細胞增殖，膠原蛋白合成，引起氣道纖維化和氣道重塑[6-8]。以往大量研究均證實，高EOS 水平的AECOPD 患者對糖皮質激素治療有較好的敏感性，表現為病情恢復快，激素用量少，住院費用低[9]。分析原因可能與激素能有效抑制氣道黏膜EOS 的激活、趨化、聚集和炎癥介質的釋放，進而減輕氣道上皮損傷和氣道重塑有關。本研究結果也顯示外周血EOS%≥2%的患者住院期間激素使用量、機械通氣使用率、住院時間及住院費用均顯著低于血EOS%＜2%的患者，與以往研究結果一致。但有關血EOS 水平與AECOPD 患者出院后再發急性加重風險和生存率等預后指標相關性的研究目前國內少見報道。

近年來國外有少量關于血EOS 水平對AECOPD患者出院后再發急性加重風險影響的研究，但結論并不一致。CUKIC 等[10-11]研究認為血EOS 百分比升高預示AECOPD 患者存在較高的再發急性加重風險。而CHEN 等[12-13]卻認為高EOS 水平與AECOPD 患者再發急性加重呈負相關，高EOS 水平的AECOPD 患者比低EOS 水平患者預后更佳。分析上述研究結論不一致的原因，可能與上述研究中COPD 患者穩定期治療方案不同有關。本研究患者在出院后的穩定期均長期應用長效支氣管舒張劑-吸入性糖皮質激素治療，結果顯示EOS 正常組患者1年累積急性加重再發率顯著低于EOS 異常組患者，差異有統計學意義，說明血EOS%≥2%的AECOPD 患者穩定期長期應用長效支氣管舒張劑-吸入性糖皮質激素治療能有效控制氣道慢性炎癥，降低再發急性加重風險。PASCOE 等[14]研究也認為血EOS 水平較高的AECOPD 患者使用吸入性糖皮質激素治療可以降低其急性加重發生率。

本研究對216 例AECOPD 患者出院后進行了13 ～38 個月隨訪，經Kaplan-Meier 生存分析顯示EOS 正常組患者3年累積生存率為70.9%，顯著高于EOS 異常組的41.8%，差異有統計學意義，說明血EOS%≥2%的AECOPD 患者生存預后優于血EOS%＜2%的患者。分析原因可能與以下幾方面有關：①COPD 患者急性加重反復發作可使其肺功能加速下降，生活質量嚴重受限，病死率升高[15]，本研究中EOS 正常組患者在穩定期應用長效支氣管舒張劑-吸入性糖皮質激素治療顯著降低了再發急性加重風險，因此其病死率也隨之降低；②血EOS 減少是致死性細菌感染的標志，低血EOS 水平的患者往往存在嚴重的氣道損傷，易于細菌定植，進而反復發生細菌感染，導致預后不佳[16]，而高EOS 水平患者的急性加重多與外界過敏刺激等非感染因素相關，生存預后優于低血EOS 水平的患者。

綜上所述，入院時外周血EOS% ≥2% 的AECOPD 患者對糖皮質激素治療敏感，出院1年內再發急性加重的風險較低，遠期生存預后較好，外周血EOS 水平對預測AECOPD 患者的治療效果及臨床預后具有一定的參考價值。本研究為單中心研究且納入樣本量較小，結論尚需多中心、大樣本量研究進一步證實。