硼替佐米聯(lián)合來那度胺及地塞米松治療多發(fā)性骨髓瘤臨床療效觀察

吳桂香，夏維林，楊 克，陳喜填，林瓊艷

(揭陽市人民醫(yī)院血液內(nèi)科，廣東 揭陽 522000)

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)好發(fā)于老年人，全球每年約有8.6萬例新診斷MM患者，約占血液系統(tǒng)惡性腫瘤的10%以上，占所有癌癥的1%[1]。MM是起源于生發(fā)中心后終末分化B細(xì)胞的惡性克隆性漿細(xì)胞疾病，其特征是骨髓中漿細(xì)胞惡性克隆，并合成分泌單克隆免疫球蛋白，引起全身骨破壞、心臟及腎臟等靶器官功能障礙[2]。由于多系統(tǒng)受累及治療方法有限，早期MM的預(yù)后較差，既往傳統(tǒng)的治療MM的方法為長春新堿聯(lián)合多柔比星及地塞米松方案化療，因其不良反應(yīng)大及患者耐受性差[3]，已逐漸被臨床淘汰。近年來隨著新型藥物如蛋白酶體抑制劑、免疫調(diào)節(jié)劑等的研究應(yīng)用以及自體造血干細(xì)胞移植術(shù)的開展，MM的預(yù)后得到了明顯改善，中位生存期可延長至5年以上，但仍無法治愈[4]。已有研究發(fā)現(xiàn)，硼替佐米或來那度胺聯(lián)合常規(guī)抗MM藥物用于復(fù)發(fā)治療或一線治療，總緩解率高，預(yù)后佳[5-6]。本文回顧性分析揭陽市人民醫(yī)院應(yīng)用硼替佐米聯(lián)合來那度胺及地塞米松(VRD)和硼替佐米聯(lián)合沙利度胺及地塞米松(VTD)方案治療的48例MM病例，比較其臨床療效，報道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選取2013年1月至2019年5月揭陽市人民醫(yī)院初治及復(fù)發(fā)MM患者48例，其中男性26例，女性22例；年齡37～82歲，平均(59.9±13.2)歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合2013年中國MM工作組發(fā)布的診斷標(biāo)準(zhǔn)[7]，經(jīng)骨髓細(xì)胞形態(tài)學(xué)、單克隆免疫球蛋白及影像學(xué)檢查等確診；(2)未接受造血干細(xì)胞移植治療；(3)活動型(癥狀性)骨髓瘤。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)需其他特殊治療手段，如放療和(或)手術(shù)的孤立性漿細(xì)胞瘤；(2)只需定期隨訪觀察或進(jìn)入臨床試驗的冒煙型(無癥狀性)骨髓瘤。其中免疫球蛋白IgG型28例，IgA型16例，未分泌型1例，輕鏈型3例(κ輕鏈2例，λ輕鏈1例)。按治療時的化療方案，將患者分為VRD治療組(25例)和VTD治療組(23例)。VRD治療組：男性14例，女性11例；年齡52～83歲，平均(63.0±8.7)歲。VTD治療組：男性12例，女性11例；年齡37～82歲，平均(56.8±12.9)歲。2組患者年齡、性別、疾病分期等一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

VRD治療組化療方案：硼替佐米(西安楊森制藥有限公司)，劑量1.3 mg/m2，第1、4、8、11天皮下注射；來那度胺(印度Natco公司)，劑量25 mg/d，第1～21天每晚口服；地塞米松(廣州醫(yī)藥集團(tuán)有限公司)，劑量20 mg/d，第1～2、4～5、8～9、11～12天靜滴。VTD治療組化療方案：硼替佐米(西安楊森制藥有限公司)，劑量1.3 mg/m2，第1、4、8、11天皮下注射；沙利度胺(常州制藥廠)，劑量100 mg/d，第1～28天每晚口服；地塞米松(廣州醫(yī)藥集團(tuán)有限公司)，劑量20 mg/d，第1～2、4～5、8～9、11～12天靜滴。28 d為1個療程，2組患者均按相同方案接受4個療程及以上的治療。

1.3 療效評價標(biāo)準(zhǔn)

在治療前、后檢測血、尿常規(guī)、肝腎功能及血清免疫固定電泳等臨床指標(biāo)，必要時行骨骼影像學(xué)檢測和骨髓穿刺術(shù)行細(xì)胞形態(tài)學(xué)檢查及免疫熒光檢查等。療效評價主要參照國際骨髓瘤工作組制定的多發(fā)性骨髓瘤療效判定標(biāo)準(zhǔn)[8]。完全緩解(complete response，CR)：血清和尿免疫固定電泳M蛋白陰性，無漿細(xì)胞性軟組織腫瘤，骨髓中漿細(xì)胞＜5%。嚴(yán)格的完全緩解(strict complete response，sCR)：符合CR的標(biāo)準(zhǔn)，同時血清游離輕鏈比值正常，免疫組化或免疫熒光檢查骨髓中無克隆性漿細(xì)胞。非常好的部分緩解(very good partial response，VGPR)：免疫固定電泳檢測血及尿M蛋白陽性，但蛋白電泳陰性；或者血清M蛋白下降≥90%且尿M蛋白＜100 mg/24 h。部分緩解(partial response，PR)：血清M蛋白下降≥50%，24 h尿M蛋白下降≥90%或者降至＜200 mg/24 h。疾病進(jìn)展(progression disease，PD)至少符合以下一項：(1)血清M蛋白升高≥25%；(2)尿M蛋白升高≥25%；(3)在無可測量水平血清及尿M蛋白的病人中，相關(guān)血清游離輕鏈水平與非相關(guān)血清游離輕鏈水平之間的差值增加≥25%，增加絕對值＞100 mg/L；(4)骨髓漿細(xì)胞比例升高≥25%，升高絕對值＞10%；(5)現(xiàn)存骨病變或軟組織漿細(xì)胞瘤增大≥25%；(6)出現(xiàn)僅與漿細(xì)胞異常增值相關(guān)的高鈣血癥。疾病穩(wěn)定(stable disease，SD)：不符合CR、VGPR、PR及PD標(biāo)準(zhǔn)。總有效率=(sCR+CR+VGPR+PR)/總例數(shù)×100%。所有患者從應(yīng)用VRD/VTD方案治療開始時納入隨訪，隨訪時間截止至2019年9月，中位隨訪時間39(3～68)個月。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計分析，計量資料以±s表示，組間比較用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗；生存分析采用Kaplan-Meier方法；P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

VRD治療組總有效率96.0%，VTD治療組為86.9%，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，見表1。VRD治療組中位無進(jìn)展生存期為46.0個月，VTD治療組為33.5個月，2組比較差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=9.975，P=0.002)，見圖1。

表1 2組患者療效比較 例(%)

圖1 2組患者生存曲線

3 討論

因MM多發(fā)于老年人，常合并心肺功能受損等，無法耐受移植帶來的強(qiáng)度及風(fēng)險，越來越多的研究者致力于尋找一種能讓患者生存期更長、耐受性更好的方案。硼替佐米聯(lián)合來那度胺及地塞米松治療初發(fā)或難治性MM是有效率更高、生存時間更長的新方法。本研究VRD和VTD治療組的有效率比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05)，但兩組的中位無進(jìn)展生存期比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.002)，表明VRD治療方案能使病人獲得更長的疾病無進(jìn)展期，總體生存時間延長。來那度胺是沙利度胺的衍生物，是第二代免疫調(diào)節(jié)藥，保留且發(fā)揮了沙利度胺的療效，但其抗MM活性更強(qiáng)，神經(jīng)毒性、便秘等毒副作用更低，且已證實無致畸作用。來那度胺作為目前MM患者的一線用藥，在多個中心隨機(jī)對照試驗中取得了顯著療效，其可多靶點(diǎn)攻擊骨髓瘤細(xì)胞微環(huán)境，通過改變細(xì)胞遞質(zhì)的生成來影響免疫系統(tǒng)，除抑制血管生長外，也可直接抗骨髓瘤細(xì)胞增殖及誘發(fā)異常細(xì)胞的分解，還可以保護(hù)B細(xì)胞而恢復(fù)骨髓正常造血[9]。2006年美國FDA已批準(zhǔn)來那度胺聯(lián)合地塞米松作為二線方案用于治療接受過其他藥物治療后疾病進(jìn)展的MM患者[10]。Rosi?ol等[11]推薦將VRD方案作為適合移植及非移植候選患者的一線治療。綜上所述，VRD方案用于治療MM相比VTD方案，患者的無進(jìn)展生存期更長，適用于各階段的MM患者，值得臨床推廣應(yīng)用。