特發性性早熟的中西醫研究進展

宋連成 張桂菊

[摘要] 特發性性早熟是兒童常見的內分泌疾病，發病率較高，其病因及發病機制尚不完全清楚。治療上，西醫治療手段單一，多采用促性腺激素釋放激素類似物或與生長激素聯合應用;中醫藥治療本病優勢明顯，在辨證論治、分型用藥的基礎上佐以中醫外治法治療效果顯著。在當今新的醫學形勢下應加強中西醫結合治療研究，探索中西醫結合、內外合治的有效方法。本文就特發性性早熟中西醫研究治療等方面的進展進行綜述，期望對這一疾病的治療有所助益。

[關鍵詞] 兒童;特發性性早熟;中西醫治療;綜述

[中圖分類號] R242? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）06（b）-0041-05

Research progress of traditional Chinese and Western medicine for idiopathic precocious puberty

SONG Liancheng1? ?ZHANG Guiju2

1.The First Clinical Medical College， Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Shandong Province， Ji′nan? ?250010， China; 2.Department of Pediatrics， Affiliated Hospital of Shandong University of Traditional Chinese Medicine， Shandong Province， Ji′nan? ?250010， China

[Abstract] Idiopathic precocious puberty has a high incidence， it is a common endocrine disease in children. Its etiology and pathogenesis are not completely clear. In terms of treatment， Western medicine has a single treatment method， which uses gonadotropin-releasing hormone analogs or combined with growth hormone. Traditional Chinese medicine has obvious advantages in treating this disease. On the basis of dialectical treatment and classification， combined with external treatment of Chinese medicine， the clinical effect is remarkable. This paper reviews the progress in research and treatment of idiopathic precocious puberty in traditional Chinese and Western medicine， looking forward to help with the treatment of this disease.

[Key words] Children; Idiopathic precocious puberty; Traditional Chinese and Western medicine treatment; Review

兒童性早熟常指女童在8歲前、男童在9歲前呈現第二性征的發育，臨床中女童多于男童[1]。性早熟可分為中樞性性早熟（CPP）和外周性性早熟（PPP），其中CPP中未發現器質性病變者稱為特發性中樞性性早熟（ICPP）。ICPP最為多見，約占兒童性早熟的92%[2]。隨著生活水平的提高，近年來本病的發生率顯著增高[3]。性激素的提前分泌不僅會使骨骺提前融合，身材矮小，導致兒童心理障礙，影響兒童身心健康，而且給家長造成精神上跟照料上的負擔[4]。楊素蘭等[5]研究發現，近十年有關性早熟的論文發表數總體數量呈上升趨勢，反映出社會各界對這一問題的重視。本文就特發性性早熟的發病機制研究及中西醫治療進展進行綜述。

1 發病機制

1.1 中醫認識

性早熟屬于西醫病名，縱觀歷代醫籍并無此病名，但根據其臨床表現，當歸屬于中醫學“乳癖”“月經先期”“天癸早萌”等范疇。關于其病因病機，最早在《素問·上古天真論》中就有論述：“女子……二七，而天癸至，任脈盛，月事以時下，故能有子。”“男子……二八，腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽合，故能有子。”此段中提到天癸，能調節人生長、發育和生殖。鄒如政等[6]認為，天癸使內外生殖器及女子乳房、男子喉結及聲音等方面呈現特異性變化，促進和維持男女第二性征，天癸萌發過早導致性早熟。小兒為稚陰稚陽之體，具有“肝常有余、腎常不足”的生理特點，病機上易出現陰陽平衡失調，腎虛肝旺，導致“天癸早萌”。中醫多從臟腑辨證，主要涉及腎肝脾三臟。

1.1.1 腎陰不足，陰虛火旺? 小兒腎常虛，在多種因素作用下，易導致腎陰不足，相火偏亢，天癸早至。石艷紅等[7]認為，腎的陰陽失衡為本，小兒陽常有余而陰常不足，過食滋補之品或攝入含有激素等禽類或食物，使體內陰陽平衡失調，陰虛火旺，相火妄動，天癸早至，出現一系列性早熟的表現。

1.1.2 肝氣郁結，化火傷陰? 肝主疏泄，若情志因素致肝氣郁結，郁久化火，火熱內迫，疏泄失調，導致天癸萌發過早。王春榮等[8]認為，小兒肝常有余，因疾病或精神因素導致疏泄失調，肝氣郁結，久之郁而化火，耗傷腎陰，而致相火偏旺，天癸早至。郭麗華等[9]則認為，肝氣郁結就會導致天癸早至。

1.1.3 脾失健運，痰濕內蘊? 小兒脾常不足，飲食不自知，損傷脾胃，導致運化失司，水谷精微內聚化為痰，日久化熱，痰熱互結、凝聚成核，可見乳核發育、脹痛不適。白敏等[10]認為，小兒后天調護失當，過食膏粱厚味，傷及脾胃，脾虛不運，痰濕壅滯，沖任失司，引動天癸，痰濕為病，癥見多端，停積于乳房，則成乳核，痰濕下注，則為帶下。

1.1.4 其他? 余瑜等[11]認為，心火偏亢亦是性早熟的重要病機，心主火，腎主水，心腎相交，水火互濟，小兒心常有余，心火亢盛，下灼腎陰，腎之陰陽平衡失調，腎陰不足，天癸早至，則致早熟。馬乃玨[12]認為，胃強脾弱也會導致本病發生，陰虛內熱造成胃強脾虛，濕熱化火，虛火上炎，發為本病。

1.2 西醫認識

ICPP的發病機制及病因仍是當前研究的熱點，當前普遍認可的發病機制是人體下丘腦-垂體-性腺（HPGA）軸功能提前被激活，使促性腺激素釋放激素（GnRH）的分泌和釋放量增加，導致性腺發育、分泌性激素，使第二性征呈現、功能成熟。基因因素、環境因素、生活方式因素、家庭因素等導致HPGA軸提前啟動的因素是當今研究的重點。

1.2.1 基因因素? 多種疾病都有其特殊的致病基因，基因對疾病的影響一直是研究的熱點。葛偉等[13]認為，基因突變是導致中樞性性早熟發生的重要因素，其中KISS1和KISS1R基因與HGPA軸提前啟動有關。但在臨床中，有關此類的報道很少見。國外臨床報道發現，MKRN3的無功能突變是調節性發育和生殖功能的關鍵因素，認為MKRN3的變化可能會通過kisspeptin B對GnRH神經元產生影響，調控GnRH的分泌，引導機體出現青春期發育[14]。其中具體的調節機制還在進一步研究中。

1.2.2 環境因素? 當今社會環境問題突出，環境污染對人健康的影響不可忽視。環境內分泌干擾物（EEDs）廣泛存在于日常接觸物中，具有雌激素樣活性，可以與靶器官上的雌激素受體結合，發育階段的器官對EEDs更為敏感，生活中過多接觸此類物質會導致生殖器官和骨骼的提前發育。張司露等[15]選取EEDs的代表物對比觀察了性早熟兒童和健康兒童之間的差異，并分析其與患兒靶器官的發育指標的相關性，結果表明性早熟兒童EEDs暴露程度顯著高于健康兒童，EEDs可能與性早熟發病有關。另有研究表明，長期接觸塑料制品、使用成人洗護用品是導致青春發動時相提前的獨立影響因素[16]。

1.2.3 肥胖因素? 青少年多受到肥胖與形體問題的困擾，且多種疾病的發生與肥胖密切相關。青春發動提前不僅與體脂率有關，與體脂分布亦有關聯。王鮮等[17]認為，體脂百分比與體脂分布和青春發動時相密切相關，研究發現，青春發動提前兒童的體脂含量與腰臀比高于發動正常者，且不存在性別差異，可能與肥胖兒童存在的胰島素與瘦素抵抗有關。

1.2.4 生活方式因素? 生活方式對人的影響是多方面且持續的，家長錯誤的生活方式會對兒童健康造成不良影響。袁芹琛[18]認為，錯誤的生活方式是導致兒童性早熟的重要原因，運動時間過少，睡眠時間短，長時間觀看電視都會導致兒童提前發育。楊博等[19]則認為，接觸大眾傳媒是青春發動時相提前的影響因素，觀看情感類電視書籍研究及時間過長的兒童性早熟的發生率較高。

1.2.5 心理社會因素? 隨著社會的進步，心理社會因素也越來越受到關注，國內外都將心理社會因素納入研究當中。生命早期的心理社會應激會導致青春發動時相的改變，可能與下丘腦-垂體-腎上腺軸的改變和早期編程紊亂有關。劉月影等[20]強調家庭環境在ICPP成因中的重要性，認為過分干涉、懲罰嚴厲、父愛缺失的教養方式是性早熟的危險因素之一。丹麥一項研究則發現國際收養兒童性早熟的發生風險是本地兒童的10～20倍，且與收養年齡相關，年齡越小發病風險越大[21]。

1.2.6 其他因素? 趙志紅等[22]強調遺傳因素的作用，研究發現，母親初潮年齡早是兒童發生性早熟的危險因素。妊娠期不良因素暴露也會增加性早熟的風險。國外有研究發現，母親妊娠期煙草接觸和環境內分泌干擾物接觸會增加女童月經初潮提前的風險[23]。

2 中西醫治療進展

2.1 中醫辨證治療

2.1.1 從腎論治? 腎主藏精，“受五臟六腑之精而藏之”，主人生長發育，多數醫家認為，陰虛火旺是其主要病機，主張從腎論治本病，采取滋陰降火的治療方法。張亦群等[24]觀察滋陰瀉火與益腎填精中藥對ICPP女性患兒的臨床效果，將54例患兒隨機分為中藥組與西藥組，兩組各27例，中藥組治療第1階段服用滋陰瀉火方，第2階段服用益腎填精方，西藥組第1階段服用甲地孕酮，第2階段不服用藥物。結果發現，兩組均能很好地抑制HGPA軸及內生殖器官發育提前，但中藥組能明顯改善骨骼發育，改善最終身高。應建紅等[25]將80例陰虛火旺型ICPP患兒隨機分為治療組和對照組，治療組采用知柏降火湯（知母、澤瀉、牡丹皮、浙貝母、枳殼各9 g，黃柏、海藻各10 g，薏苡仁20 g，夏枯草、炒白芍各12 g，僵蠶、青皮各6 g），對照組采用達菲林治療，連續治療6個月。結果發現兩者在總體有效率、中醫證候改善及安全性方面沒有明顯差異，中藥治療效果確切，值得臨床推廣。

2.1.2 從肝論治? 萬全在《育嬰家秘·五臟證治總論》中談到：“肝屬木，旺于春，春得少陽之氣，萬物之所以發生者也。”肝主生發之氣，調暢人體氣機，部分性早熟患兒常伴煩躁易怒，面赤口苦、胸脅苦滿等癥狀，與肝經密切相關，故醫家主張從肝論治，以疏肝瀉火為治療基本法。陳松鶴等[26]認為，雖然ICPP的患兒腎陰不足為總綱，但其發病部位與足厥陰肝經聯系密切，病機符合“調肝法”的治療原則，針對肝氣郁結、肝陽上亢、肝火偏旺病機，多用疏肝、平肝、清肝三法，根據兼證情況加減，實踐表明“調肝法”臨床療效明顯，具有中醫藥治療本病的優勢。景曉平等[27]運用隨機對照的方法觀察復方逍遙合劑（牡丹皮、梔子、柴胡、茯苓、瓜蔞皮、當歸、郁金、陳皮、浙貝母、牡蠣、黃柏、香附、白術、白芍）治療女童肝郁化火型特發性性早熟的臨床效果，與對照組逍遙丸相比，總體有效率偏高，且乳核直徑、卵巢容積、子宮容積成等有逐漸減小的趨勢。

2.1.3 從脾論治? ICPP患兒多存在乳房發育，歸屬于中醫學“乳癖”范疇，多主張從痰論治。劉淵在《醫學篡要》中提及“蓋痰之為物，雖為濕動，然脾健則無，脾弱則有”。故部分醫家主張從脾論治，以健脾化痰瀉火為基本法。趙鋆等[28]以健脾化痰、清熱散結為綱，治療痰熱互結型ICPP患兒，將140例患兒隨機分為治療組與對照組，治療組用早熟方（方藥組成：茯苓、制半夏、甘草、山慈菇等六味中藥）;對照組用抗早2號方（方藥組成：茯苓、制半夏、甘草、山慈菇、生麥芽、柴胡、海藻、昆布等十二味中藥），治療周期3個月，結果顯示，患兒乳核直徑縮小，黃體生成素、雌二醇水平降低，子宮、卵巢容積無明顯變化，表明早熟方與抗早2號方均能顯著改善患兒的中醫證候及臨床癥狀，證實健脾化痰法確有療效。

2.2 西醫治療

2.2.1 促性腺激素釋放激素類似物（GnRHa）? 現階段臨床ICPP患兒的治療中，GnRHa是首選藥物，這類藥物不僅能對HPGA軸功能進行抑制，而且能延緩骨齡超前發育，不良反應發生率低，對ICPP患兒的治療具有重要意義。其機制是對垂體產生刺激并分泌促性腺激素，抑制卵巢或睪丸功能，垂體受到長期刺激后就會進入不應期，促性腺激素的釋放減少，性類固醇降低。秦原等[29]用曲普瑞林治療60例ICPP患兒，效果明顯，且安全性較高，僅有1例患兒出現注射部位皮膚瘙癢，2例患兒出現出現輕微嘔吐，均可自行緩解，不良反應發生率僅為5%。

2.2.2 生長激素聯合GnRHa治療? 生長激素能刺激長骨干骺端軟骨板的細胞分裂增值，促進四肢長骨的線性生長，從而達到改善身高的目的。臨床當中部分患兒應用GnRHa治療后身高改善不理想，可以采用生長激素聯合GnRHa治療的方案。國內一項系統性評價表明，生長激素聯合GnRHa治療可顯著提高效果，不僅提高增長生長速率，而且骨齡不會出現明顯的增長[30]。

2.2.3 心理輔助治療? 隨著社會發展，競爭加劇，心理因素在疾病中的作用越來越受到關注，臨床也多采用心理療法輔助治療。淡智華[31]認為，及時合理的心理咨詢是本病治療措施的重要內容。心理咨詢應包括患兒及家長兩個方面。一方面，患兒會對自己身體變化產生好奇、害羞、恐懼的心理，也會被同齡兒取笑、孤立，對患兒心理造成創傷;另一方面，家長也會因孩子身體變化、身高增長等問題產生焦慮。因此在ICPP患兒的治療過程中，及時對患兒及家長進行心理疏導治療是必要的。

2.3 中西醫結合治療

在中醫辨證論治、分型治療，采取個體化施治的基礎上聯合西醫治療，臨床效果顯著，優于單一療法。王琰華等[32]用中西醫結合的方法治療本病，觀察組、對照組各33例，兩組患兒均給予達菲林治療，觀察組在西藥常規治療的同時，加用知柏地黃丸口服，6個月為1個療程，兩組均持續治療12個月。結果表明，觀察組總體有效率、各項觀察指標降低程度均明顯優于對照組，兩組比較有顯著差異，且不良反應發生率無顯著差異。劉瑜[33]用疏肝解郁、清熱散結之法，配合西藥治療肝郁化火型患兒，取得良好療效，治療組總有效率為96.15%，對照組為76.92%，差異有統計學意義，療效優于單一西藥治療。向正可等[34]用加味蒼附導痰湯聯合醋酸亮丙瑞林治療脾虛痰阻型ICPP患兒。對照組患兒采用西醫常規治療，予注射用醋酸亮丙瑞林緩釋微球肌內注射，觀察組患兒在對照組的基礎上口服加味蒼附導痰湯，兩組患兒均治療6個月。結果顯示，觀察組患兒泡刺激素、雌二醇、黃體生成素等明顯低于對照組，實際身高、預測成年身高及生長速度等水平明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P < 0.05），且觀察組、治療組不良反應發生率分別為8.70%（4/46）、12.77%（6/47），差異無統計學意義（P > 0.05）。

3 小結與展望

目前西醫多采用GnRHa或GnRHa聯合生長激素治療ICPP女童，效果確切，不良反應小，但對于其遠期的不良反應仍有爭議，且價格昂貴，許多家庭難以承擔全程治療費用。臨床實踐中，中醫藥治療本病有確切的效果，通過辨證論治，分型用藥，能達到滿意的治療效果。但在臨床應用當中，也存在一些問題。一方面，關于中醫藥治療ICPP，多是臨床報道或名醫經驗總結，僅有少數小規模臨床試驗的報道，缺少大規模、多中心的隨機對照試驗，對于療效判定缺乏統一性的標準，國際認可度較低。另一方面，研究多關注中藥內服，對于中醫外治法的研究不足。中醫外治法包括針灸推拿、穴位貼敷、耳穴壓豆等，具有操作簡便、價格低廉、家長、患兒易于接受的特點。通過穴位刺激，能起到調節人體陰陽平衡、臟腑功能的作用。但臨床研究中，缺乏專門針對ICPP患兒應用的研究。

綜上所述，對于ICPP患兒治療，不僅要重視西醫治療，加強心理輔助療法，而且要注重中醫藥治療本病的優勢，推進大樣本量、多中心的研究，加強中醫外治法的應用，發揮中醫外治法的特色，為探索中西醫結合、內外合治提供借鑒。

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