利格列汀聯合胰島素治療2型糖尿病合并腎病的臨床效果

李立 張朝云 盧姍 潘丹 石蕊 蘇微微 李陸 趙可新

[摘要] 目的 分析利格列汀聯合胰島素對2型糖尿病（T2DM）合并腎病患者的療效和安全性。 方法 選取2017年6月～2018年12月于河北中石油中心醫院住院和門診治療的T2DM合并早期糖尿病腎病患者96例作為研究對象，采用隨機數字表法分為治療組48例（胰島素強化+利格列汀），對照組48例（胰島素強化）。兩組患者均在降血糖治療基礎上應用纈沙坦膠囊80 mg口服以降低尿蛋白，治療16周。比較兩組治療前后各指標變化，指標包括空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、血肌酐（CR）、24 h尿微量白蛋白（M-A1b）、胱抑素C（Cys-C）、穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）和胰島β細胞功能指數（HOMA-β）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、體重指數（BMI）、胰島素用量。 結果 與治療前比較，治療后兩組FPG、2hPG、HbA1c降低（P < 0.05）;治療組LDL-C、TG降低，差異有統計學意義（P < 0.05），對照組治療前后LDL-C和TG無明顯變化，差異無統計學意義（P > 0.05），且治療組低于對照組（P < 0.05）;兩組BMI差異無統計學意義（P > 0.05）;兩組HOMA-IR降低，且治療組低于對照組（P < 0.05）;兩組HOMA-β升高，且治療組高于對照組（P < 0.05）;對照組胰島素用量升高，治療組胰島素用量降低，且治療組低于對照組（P < 0.05）;治療前后兩組CR、Cys-C比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療前兩組M-A1b降低（P < 0.05），但組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。 結論 利格列汀聯合胰島素可有效降低T2DM患者的血糖、減少胰島素用量調節血脂，在糖尿病腎病患者中應用可協助降低尿蛋白。

[關鍵詞] 利格列汀;2型糖尿病;胰島素;尿蛋白;安全性。

[中圖分類號] R58? ? ? ? ? [文獻標識碼] A? ? ? ? ? [文章編號] 1673-7210（2020）06（b）-0173-04

Clinical effect of Linagliptin combined with Insulin in the treatment of? type 2 diabetes mellitus with nephropathy

LI Li1? ?ZHANG Chaoyun2? ?LU Shan1? ?PAN Dan1? ?SHI Rui1? ?SU Weiwei3? ?LI Lu4? ?ZHAO Kexin1

1.Department of Clinical Pharmary， Hebei Petrochina Central Hospital， Hebei Province， Langfang? ?065000， China; 2.Department of Endocrinology， Hebei Petrochina Central Hospital， Hebei Province， Langfang? ?065000， China; 3.Department of Neurology， Hebei Petrochina Central Hospital， Hebei Province， Langfang? ?065000， China; 4.Department of Clinical Pharmary， Tianjin Hospital， Tianjin? 300202， China

[Abstract] Objective To analyze the clinical efficacy and safety of Linagliptin combined with Insulin in patients with type 2 diabetes mellitus （T2DM） and concurrent nephropathy. Methods From June 2017 to December 2018 in Hebei Petrochina Central Hospital， 96 patients with early diabetic nephropathy inpatient and outpatient were selected as the subjects. They? were divided into treatment group 48 cases （Insulin + Linagliptin）， control group 48 cases （insulin） by random number table method. Patients in both groups were treated with Valsartan Capsules 80 mg orally to reduce urinary protein on the basis of hypoglycemic therapy for 16 weeks. The changes of each index before and after treatment were compared between the two groups， indicators including fasting plasma glucose （FPG）， 2 h postprandial blood glucose （2 HPG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， serum creatinine （CR）， 24 h urine trace albumin urinary inhibition （M-A1b）， cystatin （Cys-C）， the steady-state model of insulin resistance index （HOMA-IR） and islet β cell function index （HOMA-β）， total cholesterol （TC）， low-density lipoprotein cholesterol （LDL-C）， three acyl glycerin （TG）， body mass index （BMI） and insulin dosage. Results Compared with before treatment， FPG， 2hPG and HbA1c indexes of the two groups decreased after treatment （P < 0.05）. The LDL-C and TG indexes in the treatment group were reduced， and the difference was statistically significant （P < 0.05）， while the differences in LDL-C and TG between before and after treatment of the control group was not statistically significant （P > 0.05）， and the difference in the treatment group was lower than that in the control group （P < 0.05）. BMI in the two groups， the difference was not statistically significant （P > 0.05）. HOMA-IR was reduced in the two groups， and the treatment group was lower than the control group （P < 0.05）. HOMA-β increased in the two groups， and the treatment group was higher than the control group （P < 0.05）. The amount of insulin in the control group increased， and the amount of insulin in the treatment group decreased， and the treatment group was lower than that in the control group （P < 0.05）. The increase of CR and Cys-C between the two groups before and after treatment was not statistically significant （P > 0.05）. The M-A1b in the two groups was decreased（P < 0.05）， but the difference between two groups was not statistically significant （P > 0.05）. Conclusion The combination of Linagliptin and Insulin in the treatment of T2DM patients can effectively reduce the blood glucose， reduce the amount of insulin and regulate the blood lipid，and help reduce the urine protein in patients with diabetic nephropathy.

[Key words] Linagliptin; Type 2 diabetes; Insulin; Urine protein; Security

糖尿病腎病是2型糖尿病患者常見的并發癥之一，隨著糖尿病腎病的發生和發展，限制了部分口服降血糖藥物的使用，影響2型糖尿病患者生存質量[1-3]。因而胰島素成為糖尿病腎病患者首選的降血糖藥物，但胰島素長期使用會使患者體重增加，并且低血糖發生率也增加[4]。本研究旨在觀察2型糖尿病患者在應用胰島素基礎上聯合利格列汀對患者療效和安全性的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取河北中石油中心醫院（以下簡稱“我院”）2017年6月～2018年12月收治的2型糖尿病合并糖尿病腎病患者96例，采用隨機數字表法分為兩組，各48例，兩組性別、文化程度等一般資料比較，差異無統計學意義（P > 0.05），具有可比性，見表1。診斷標準：采用WHO（1999年）糖尿病診斷標準，空腹血糖≥7.0 mmol/L或糖負荷后2 h血糖≥11.1 mmol/L，且按照糖尿病分型為2型糖尿病。納入標準：年齡18～70歲，包括初診斷和復診2型糖尿病者。排除標準：排除妊娠、哺乳、合并嚴重內科疾病、嚴重心腦血管病變及惡性腫瘤者等。所有患者及家屬均簽署知情同意書，本研究經我院醫學倫理委員會批準。

1.2 治療方法

治療組口服利格列汀（上海勃林格殷格翰藥業有限公司，批號：A65696、A8194、B12748，規格：5 mg）5 mg，1次/d，療程16周，聯合門冬胰島素注射液[諾和諾德（中國）制藥有限公司生產，批號：FP52603-1、GP52756-1、GP52789-1，規格3 mL/支]初始劑量0.5 U/（kg·d），后續根據患者血糖水平調整，甘精胰島素注射液[賽諾菲（中國）制藥有限公司生產，批號：7BJA014、7BJA034、7BJA057，規格：3 mL/支]初始劑量0.2 U/（kg·d），后續根據患者血糖水平調整。對照組口服門冬胰島素聯合甘精胰島素治療，劑量調整同治療組。以上兩組患者均應用纈沙坦膠囊（廠家：北京諾華制藥有限公司，批號：X2174、X2226、X2330、X2318，規格：80 mg/粒）口服80 mg，1次/d，療程16周。

1.3觀察指標

觀察指標包括患者的空腹血糖（FPG）（每日晨起監測）、餐后2 h血糖（2hPG）（每周監測2日），糖化血紅蛋白（HbA1c）、血肌酐（CR）、24 h尿微量白蛋白（M-A1b）、胱抑素C（Cys-C）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、三酰甘油（TG）、體重指數（BMI）、胰島素用量、穩態模型胰島素抵抗指數（HOMA-IR）和胰島β細胞功能指數（以上指標均在治療前和治療16周后監測），FPG、2hPG、血脂、CR、Cys-C均采用全自動生化分析儀測定，HbA1c采用全自動HbA1c分析儀測定，M-A1b、胰島素采用電化學發光法測定。HOMA-IR、HOMA-β計算公式為HOMA-IR=FPG×FINS/22.5，HOMA-β=20×FINS/（FPG-3.5）。

1.4 統計學方法

應用SPSS 21.0統計軟件對數據進行分析，計量資料以均數±標準差（x±s）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗;計數資料以百分率表示，比較采用χ2檢驗。以P < 0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組治療前后血糖、血脂和體重指數比較

治療前兩組FPG、2hPG、HbA1c、LDL-C、TG、LDL-C、TG、BMI比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;與治療前比較，治療后兩組FPG、2hPG、HbA1c降低（P < 0.05）;治療后治療組LDL-C、TG指標降低，差異有統計學意義（P < 0.05），對照組治療前后LDL-C、TG無明顯變化，差異無統計學意義（P > 0.05），且治療組低于對照組（P < 0.05）;兩組BMI差異無統計學意義（P > 0.05）。見表2。

2.2 兩組治療前后胰島功能指標比較

治療前兩組HOMA-IR、HOMA-β、胰島素用量比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;與治療前比較，治療后兩組HOMA-IR降低，且治療組低于對照組（P < 0.05）;治療后兩組HOMA-β升高，且治療組高于對照組（P < 0.05）;治療后對照組胰島素用量升高（P < 0.05），治療組胰島素用量降低（P < 0.05），且治療組低于對照組（P < 0.05）。見表3。

2.3 兩組治療前后腎功能指標比較

治療前兩組CR、Cys-C、M-A1b比較，差異無統計學意義（P > 0.05）;與治療前比較，治療后兩組CR、Cys-C均無明顯變化，差異無統計學意義（P > 0.05）;治療后兩組M-A1b降低（P < 0.05），但組間比較差異無統計學意義（P > 0.05）。見表4。

3 討論

糖尿病患者糖尿病腎病發病率為40%～50%[5]，胰島素分泌功能減弱、胰高血糖素分泌增加、胰島β細胞功能損傷以及胰島素抵抗是糖代謝異常和2型糖尿病發生的關鍵環節所在[6-8]。利格列汀是一種DPP-4抑制劑，通過抑制體內胰高血糖素分解而起作用的口服降糖藥，在肝腎功能損害的患者和老年人有良好的耐受性，同時不增加患者體重、降低患者低血糖風險、修復胰島細胞功能和保護血管等作用[9-10]。其可延緩胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）降解而增強GLP-1內源性活性，并降低血液循環中胰高血糖素水平[11-14]，可提升外周組織對葡萄糖的利用度減輕胰島素抵抗，改善血流動力學，保護腎功能[15]。該藥還可改善糖脂代謝指標，從而減緩2型糖尿病腎病的病程發展[16]。

本研究顯示，利格列汀在降血糖保護胰島功能同時，應用于糖尿病腎病患者可有輔助降低尿蛋白的作用。兩組患者在治療后血糖、血脂均有所下降，提示利格列汀在降血糖同時能改善血脂[17]。HOMA-β是評估人體胰島β細胞功能的指標[18]，兩組患者治療后治療組HOMA-β明顯上升，提示應用利格列汀患者的胰島素用量下降且有助于恢復胰島細胞功能[19-21]。

綜上所述，對于2型糖尿病腎病患者，胰島素聯合利格列汀較單獨應用胰島素是較為安全有效的降血糖治療方法，利格列汀在降血糖同時可改善血脂、改善胰島細胞功能，由于利格列汀在中國上市時間不長，長期的療效及安全性還有待進一步探索。由于病例數較少，故驗證力度有限，尚需擴大樣本量，進一步做隨機分組試驗驗證。

[參考文獻]

[1]? 李文文，王奇金.DNA甲基化和2型糖尿病危險因素的研究與進展[J].中國糖尿病雜志，2017，9（12）：787-789.

[2]? 郭麗婷，高志紅，葛煥琦.2型糖尿病患者外周血microRNA-155、細胞核因子-κB和可溶性細胞間黏附分子-1的表達及其與血管并發癥的關系研究[J].中國糖尿病雜志，2017，25（3）：213-217.

[3]? 陳文娜.西格列汀對早期糖尿病腎病患者血清趨化素與轉化生長因子-β-1的影響[J].中國醫學創新，2018，15（33）：43-46.

[4]? 劉媛.瑞格列奈聯合甘精胰島素對2型糖尿病患者胰島β細胞功能及血清葡萄糖轉運蛋白4的影響[J].中國醫藥導報，2017，14（6）：81-84.

[5]? 中華醫學會糖尿病學分會微血管并發癥學組.糖尿病腎病防治專家共識（2014年版）[J].中華糖尿病雜志，2014， 6（11）：792-801

[6]? 孫曉慧，王燕，牟艷玲.2型糖尿病大鼠心肌PI3K/Akt/ mTOR信號通路的改變及Sirt1的調控機制研究[J].中國藥理學通報，2017，33（6）：793-798.

[7]? 余美霞，劉迅，杜柳濤，等.經典途徑IKKα和IKKβ在胰島素抵抗和2型糖尿病中的作用機制及藥物治療[J].中國新藥雜志，2017（5）：535-541.

[8]? Gross B，Pawlak M，Lefebvre P，et al. PPARs in obesityinduced T2DM，dyslipidaemia and NAFLD [J]. Nat Rev Endocrinol，2017，13（1）：36-49.

[9]? 范堯夫，唐春花，顧曄，等.阿格列汀對早期糖尿病腎病患者尿蛋白、同型半胱氨酸及血液流變學指標的影響[J].現代中西醫結合雜志，2017，26（29）：3228-3230.

[10]? 葉夏云，趙金英，趙陽.沙格列汀治療糖尿病腎病的療效觀察[J].安徽醫藥，2017，21（11）：2074-2076.

[11]? Owens DR，Swallow R，Dusi KA，et al. Efficacy and safety of linagliptin in persons with type 2 diabetes inadequately controlled by a combination of metformin and sulphonylurea：a 24-week randomized study [J]. Diabete Med，2011，28（11）：1352-1361.

[12]? Taskinen MR，Rosenstock J，Tamminen I，et al. Safety and efficacy of linagliptin as add-on therapy to metformin in patients with type 2 diabetes：a randomized，double-blind，placebo controlled study [J]. Diabetes Obes Metab， 2011，13（1）：65-74.

[13]? Frandsen CS，Madshad S. Efficacy and safety of dipeptidyl peptidase-4 inhibitors as an add-on to insulin treatment in patients with type 2 diabetes：a review [J]. Diabet Med，2014，31（11）：1293-1300.

[14]? Otsuki H，Kosaka T，Nakamura K，et al. Safety and efficacy of linagliptin：a novel DPP-4 inhibitor for hemodialysis patients with type 2 diabetes [J]. Int Urol Nephrol，2014，46（2）：427-432.

[15]? 蔣雋舒，葉盛開，孫曉紅，等.DPP-4抑制劑沙格列汀對2型糖尿病大鼠腎損傷的保護作用[J].大連醫科大學學報，2017，39（4）：323-328，333.

[16]? 陳海靜，孫海燕，劉紅丹.西格列汀聯合厄貝沙坦治療早期糖尿病腎病療效觀察[J].中國藥師，2017，20（8）：1433-1435.

[17]? 龐毅，劉海燕，鐘勱文，等.甘精胰島素聯合利格列汀對初診2型糖尿病胰島β細胞損傷保護作用的研究[J].中國醫學創新，2020，17（1）：23-26.

[18]? 張云，陳梁.GDM患者血清維生素D與HOMA-IR、HOMA-β、APN、RBP4及血糖水平的關系[J].中國婦幼保健，2017，32（16）：3743-3745.

[19]? 邵愛萍.格列美脲聯合利格列汀治療2型糖尿病合并肥胖患者的臨床效果[J].中國醫藥導報，2017，14（3）：88-94.

[20]? 來艷.利格列汀聯合門冬胰島素50治療肝源性糖尿病的療效和安全性研究[J].中國藥物與臨床，2019，19（16）：2780-2782.

[21]? 謝英才，支李金，李小漫.利格列汀在血糖控制不良的2型糖尿病中的療效及對胰島功能的影響[J].廣東醫學，2018，39（增刊）：223-226.

（收稿日期：2019-11-29? 本文編輯：劉永巧）