卡培他濱/替吉奧維持治療對老年晚期胃癌的臨床療效及預后分析△

李加樁，劉晨，陳丹，張偉，隋紅#，白玉賢

1齊齊哈爾醫學院附屬第三醫院腫瘤二科，黑龍江 齊齊哈爾 161000

2哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院內二科，哈爾濱 150040

3天津市兒童醫院內科，天津 300400

胃癌是全球常見的惡性腫瘤[1]。胃癌的發病存在明顯地域差異，以東亞地區常見，尤其是中國。2015年，中國胃癌新發病例約67.9萬例，死亡病例約49.8萬例，嚴重危害國民健康[2]。老年胃癌患者起病隱匿，癥狀多不典型，確診時常處于晚期，化療是其主要治療手段。維持治療是指一線化療且疾病控制后繼續給予有效、低毒的化療藥物，從而為患者帶來生存獲益[3]。卡培他濱片和替吉奧均為晚期胃癌的有效治療藥物，用于晚期胃癌患者的維持治療切實可行、應用方便、不良反應少[4-5]，但關于其在老年胃癌患者中應用效果的研究較少，且有研究將70歲以上的老年人群列入排除標準[6]。本研究對老年晚期胃癌患者一線治療后采用卡培他濱片/替吉奧維持治療的療效及安全性進行觀察，并對其預后影響因素進行探討，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2011年3月至2015年9月哈爾濱醫科大學附屬腫瘤醫院收治的老年晚期胃癌患者。納入標準：①經病理、細胞學檢查證實為胃腺癌；②年齡≥65歲；③不可切除、拒絕手術的Ⅲ～Ⅳ期患者或輔助化療后復發或轉移＞6個月；④有可評價的病灶；⑤生存期≥3個月；⑥血常規、生化指標和心電圖檢查結果均無明顯異常；⑦卡氏功能狀態（Karnofsky performance status，KPS）評分≥70分。排除標準：①合并其他惡性腫瘤；②病歷或隨訪資料不完整。根據納入和排除標準，本研究共納入90例老年晚期胃癌患者，其中，男67例，女23例；65～69歲49例，70～74歲25例，≥75歲16例。原發灶部位：胃食管交界部（gastroesopha-gealjunction，GEJ）11例，胃部79例。一線治療方案：采用卡培他濱或替吉奧+奧沙利鉑（5-FU+oxaliplatin，F+O）方案治療者46例，采用卡培他濱或替吉奧+紫杉醇（5-FU+taxol，F+T）方案治療者29例，采用卡培他濱或替吉奧（5-FU）單藥方案治療者15例。90例患者中，有3例人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）過 表 達[HER2過表達的定義為免疫組織化學染色（immunohistochemistry staining，IHC）（++），同時熒光原位雜交（fluorescence in situ hybridization，FISH）（+）或IHC（+++）]患者接受上述治療方案+曲妥珠單抗治療。根據治療方法的不同將90例老年晚期胃癌患者分為維持治療組（n=22）、兩藥化療組（n=53）和單藥化療組（n=15）。3組患者的性別、年齡、KPS評分、轉移類型等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。

1.2 治療方法

①維持治療組患者采用紫杉醇/奧沙利鉑+卡培他濱片/替吉奧膠囊一線誘導化療后口服卡培他濱片（1000 mg/m2，每日2次，第1～14天，21天為一個周期）/替吉奧膠囊（40～60 mg，每日2次，第1～14天，21天為一個周期）維持治療至疾病進展；②兩藥化療組患者采用紫杉醇/奧沙利鉑+卡培他濱片/替吉奧膠囊一線化療至疾病控制后定期隨訪觀察直至疾病進展；③單藥化療組患者采用卡培他濱片（1000 mg/m2，每日2次，第1～14天，21天為一個周期）/替吉奧膠囊（40～60 mg，每日2次，第1～14天，21天為一個周期）單藥化療至疾病進展。每2個周期結束后評價療效。

表1 3組老年晚期胃癌患者的臨床特征

1.3 觀察指標及評價標準

采用實體瘤療效評價標準1.1版（response evaluation criteria in solid tumour 1.1，RESIST 1.1）評價近期療效，分為完全緩解（complete response，CR）、部分緩解（partial response，PR）、疾病穩定（stable disease，SD）和疾病進展（progressive disease，PD）。客觀緩解率（objective response rate，ORR）=（CR+PR）例數/總例數×100%。統計患者的中位無進展生存期（progression-free survival，PFS）和中位總生存期（overall survival，OS）。PFS定義為從一線化療開始至發生腫瘤進展的時間；末次隨訪未發生疾病進展按刪失處理。OS定義為從一線化療開始至任何原因導致死亡的時間；末次隨訪未發生腫瘤相關死亡按刪失處理。按照美國國立癌癥研究所常見毒性反應標準（National Cancer Institute-common terminology criteria for adverse event，NCI-CTCAE）4.0版對患者的不良反應發生情況進行評估和分級。

1.4 統計學方法

采用SPSS 21.0軟件對數據進行統計分析。計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。采用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，生存情況的比較采用Log-rank檢驗。老年晚期胃癌患者預后的影響因素采用Cox回歸模型進行分析。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 3組患者近期療效及遠期生存情況的比較

維持治療組中，CR者2例，PR者8例，SD者12例；兩藥化療組中，PR者8例，SD者45例；單藥化療組中，15例患者均達到SD。3組患者的ORR分別是45.5%、15.1%和0。維持治療組患者的中位PFS為9.0個月（95%CI：7.3～10.7個月），兩藥化療組患者的中位PFS為5.2個月（95%CI：3.6～6.8個月），單藥化療組患者的中位PFS為4.9個月（95%CI：0.7～9.1個月），3組比較，差異有統計學意義（χ2=8.728，P＜0.05）（圖1）。維持治療組患者的中位OS為17.0個月（95%CI：14.1～19.9個月），兩藥化療組患者的中位OS為12.0個月（95%CI：9.0～15.0個月），單藥化療組患者的中位OS為8.1個月（95%CI：3.0～13.1個月），3組比較，差異有統計學意義（χ2=9.011，P＜0.05）（圖2）。

圖1 單藥化療組（n=15）、兩藥化療組（n=53）和維持治療組（n=22）老年晚期胃癌患者的無進展生存曲線

圖2 單藥化療組（n=15）、兩藥化療組（n=53）和維持治療組（n=22）老年晚期胃癌患者的總生存曲線

2.2 老年晚期胃癌患者預后影響因素的單因素分析

單因素分析結果顯示，不同年齡、是否維持治療（維持治療vs兩藥化療）、是否誘導化療（維持治療vs單藥化療）老年晚期胃癌患者的中位PFS比較，差異均有統計學意義（χ2=6.340、7.537、5.979，P＜0.05）；不同性別、轉移類型、病理類型、近期療效、原發灶部位老年晚期胃癌患者的中位PFS比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。不同年齡、是否誘導化療老年晚期胃癌患者的中位OS比較，差異均有統計學意義（χ2=3.396、9.333，P＜0.05），不同性別、轉移類型、病理類型、近期療效、原發灶部位、是否維持治療老年晚期胃癌患者的中位OS比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。（表2）

表2 90例老年晚期胃癌患者中位PFS、中位OS影響因素的單因素分析

2.3 老年晚期胃癌患者預后影響因素的多因素分析

對單因素分析中差異有統計學意義的變量進行多因素Cox比例風險模型回歸分析，結果顯示，一線誘導化療后維持治療是老年晚期胃癌患者OS的獨立危險因素（P＜0.05）。（表3、表4）

表3 90例老年晚期胃癌患者中位PFS影響因素的多因素分析

表4 90例老年晚期胃癌患者中位OS影響因素的多因素分析

2.43 組患者的不良反應發生情況

一線治療期間，3組老年晚期胃癌患者均發生了藥物相關不良反應，包括血液學不良反應和非血液學不良反應。22例接受卡培他濱片/替吉奧膠囊維持治療的老年胃癌患者中，出現血液學不良反應的患者包括中性粒細胞和白細胞減少者各7例，貧血者14例，血小板減少者5例；出現非血液學不良反應的患者包括胃腸道反應者10例，乏力者22例，食欲減退者12例，惡心者6例，嘔吐者5例，腹瀉者2例，疼痛者3例；以1～2級為主，無治療相關性死亡。（表5）

表5 3組老年晚期胃癌患者一線治療期間相關不良反應的發生情況

3 討論

晚期胃癌治療以全身化療為主，有效藥物主要為氟尿嘧啶類、鉑類、紫杉類和伊立替康。晚期胃癌患者多為老年人群[7]。然而，將一定年齡段的老年患者排除在外會使研究結果的外在真實性受到影響[8]。盡管如此，目前，大部分臨床證據和專家觀點仍支持對老年晚期胃癌患者進行適當的化療以取得生存獲益[9]。老年晚期胃癌的一線治療多采用以氟尿嘧啶類藥物為基礎的兩藥聯合方案，然而，持續的兩藥聯合化療常常產生累積毒性，如血液學和神經毒性等，患者耐受性差，同時限制了部分有效藥物的應用。如何鞏固一線誘導化療后的療效、延緩病情進展，并轉換為生存獲益，是目前老年晚期胃癌治療領域迫切需要解決的問題。

維持治療模式的提出為晚期胃癌患者提供另一種治療思路。相關研究已證實此種治療模式可以給晚期腸癌患者帶來生存獲益[10]。而維持治療對胃癌的療效也得到了一些臨床研究證據的支持。Qiu等[11]研究發現，64例晚期胃癌患者接受奧沙利鉑聯合卡培他濱（XELOX）方案進行一線化療后采用卡培他濱維持治療后的中位PFS和中位OS分別為11.4和23.0個月。Gong等[4]開展了一項Ⅱ期臨床研究，患者經紫杉醇聯合卡培他濱一線化療至疾病控制后繼續采用卡培他濱維持治療，結果顯示，其中位OS可達到17.7個月。Eren等[12]的回顧性研究發現，卡培他濱維持治療后進展期胃癌患者的中位PFS為10.4個月；中位OS也明顯延長，為19.7個月。

卡培他濱片和替吉奧是治療晚期胃癌的有效藥物，口服給藥方便，不良反應發生率低，適合老年人群使用。考慮到65歲以上的老年人是主要的胃癌人群[7]，本研究針對這部分人群開展了卡培他濱片和替吉奧維持治療的觀察性研究。本研究納入90例接受一線治療的老年晚期胃癌患者，其中22例患者接受了維持治療，53例患者接受兩藥聯合化療，15例患者接受單藥化療。生存分析結果顯示，維持治療組、兩藥化療組和單藥化療組的中位PFS分別為9.0、5.2和4.9個月，中位OS分別為17.0、12.0和8.1個月；3組患者的中位PFS和中位OS比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。考慮到生存預后可能受到其他混雜因素的影響，因此進行了Cox多因素回歸分析，結果顯示，一線誘導化療后維持治療是患者OS的獨立危險因素。在單因素分析中，年齡、是否維持治療、是否誘導化療可能與患者的PFS有關，年齡、是否誘導化療可能與患者的OS有關，但在多因素分析中卻多表現為統計學陰性結果，表明一方面這些因素易受到其他混雜因素的影響，另一方面也提示維持治療對不同年齡層次的患者均可能帶來生存獲益。在不良反應方面，卡培他濱片或替吉奧維持治療產生的主要不良反應為血液學不良反應，非血液學不良反應主要表現為胃腸道反應、乏力，以1～2級不良反應多見，無治療相關性死亡。

本研究結果顯示，年齡≥65歲的老年晚期胃癌患者經一線治療使腫瘤得到控制后接受卡培他濱片/替吉奧維持治療可獲益，表現為PFS、OS情況的改善，而且口服給藥方便，不良反應輕，可考慮臨床推廣應用。本研究的主要不足之處在于樣本量較少且為非隨機研究。目前，如何尋找維持治療的最大獲益人群，誘導治療多久進入維持治療是最佳時期等關于維持治療方面的困惑尚未得到解決，仍需臨床進一步探索研究。