多西他賽聯合塞替派治療乳腺癌臨床評價*

劉中強，王運偉，夏熙學，楊國鵬，張玉邦

（河北省滄州市滄縣醫院，河北 滄州 061000）

乳腺癌是婦科最常見的惡性腫瘤，其發生機制為乳腺上皮組織細胞惡性增生，其中以浸潤性乳腺癌最常見[1]。隨著工作、生活壓力的增加，不良生活方式、習慣的增多，乳腺癌的發生呈持續增長趨勢，乳腺癌患者的早期診斷和積極治療已成為臨床關注的重點[2-3]。對于早期確診的乳腺癌患者，臨床多進行手術根治，同時予相應化學治療（簡稱化療）手段減少術后復發及癌細胞的增殖轉移[4]。乳腺癌化療首選蒽環類、紫杉醇類藥物，多西他賽是強效紫杉醇類藥物，但隨著臨床應用的增加，存在臨床療效降低和廣泛耐藥等現象[5]。有研究報道，多西他賽聯合其他作用機制的化療藥物可對乳腺癌發揮更好的療效[6]。本研究中觀察了多西他賽聯合塞替派治療乳腺癌的近遠期療效及對患者缺氧誘導因子1（HIF-1）、血管內皮生長因子（VEGF）、血管內皮素（ET）水平的影響。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《中國進展期乳腺癌共識指南（CABC 2015）》中的相關診斷標準[7]，經CT 及MRI 等影像學檢查、組織病理學活檢確診；均予化療，對本研究擬用藥物無嚴重過敏反應；預計生存周期不短于6 個月；患者體力狀況（ECOG）評分不高于2 分，卡氏生活質量評分高于60 分。本研究方案符合《赫爾辛基醫學宣言》中的醫學倫理學要求，患者及其家屬簽署知情同意書。

排除標準：并發其他乳腺疾病及婦科疾病；精神狀態、認知功能異常，不能配合治療；嚴重心、肝、腎功能不全；妊娠期或哺乳期；自身免疫性疾病，炎性疾病。

脫落/剔除標準：中途自愿退出本研究；未按本治療方案接受治療；檢查結果缺失或不完善，不能進行療效判定；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組：選取醫院2015 年6 月至2016 年6 月收治的行化療的乳腺癌患者86 例，按住院先后順序編號，奇數尾號納入觀察組，偶數尾號納入對照組，各43 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=43）

1.2 方法

兩組患者化療期間均予營養支持治療、止吐、護胃、保肝、補充水電解質等基礎治療，并予多西他賽注射液（江蘇恒瑞醫藥股份有限公司，國藥準字H20030561，規格為每瓶2 mL ∶80 mg）75 mg/m2，加入500 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，于第1，14 天給藥，以21 d 為1 個化療周期。觀察組患者加用塞替派注射液（上海旭東海普藥業有限公司，國藥準字H31020600，規格為每瓶1 mL ∶10 mg）60 mg/m2，加入250 mL 0.9%氯化鈉注射液中，靜脈滴注，于第1，8，16 天給藥，以21 d 為1 個治療周期。兩組患者均連續治療3 個周期，治療期間定期復查血常規、肝腎功能、心功能等指標。

1.3 觀察指標

觀察指標：于治療開始前后分別采集患者空腹靜脈血約3 mL，置離心管中離心分離得血清，采用放射免疫分析法，以iBright CL1500 型放射免疫分析儀（美國Thermo Fisher 公司）檢測患者的血清惡性腫瘤相關生物學指標水平，包括缺氧誘導因子1（HIF-1）、血管內皮生長因子（VEGF）、血管內皮素（ET）等水平，試劑盒均購于德國R-Biopharm 公司，嚴格按儀器操作規程和試劑盒說明書進行。

近期療效[8]：完全緩解（CR），病灶完全消失，維持時間超過1 個月；部分緩解（PR），病灶縮小體積不少于50%，且持續時間超過1 個月；穩定（SD），病灶縮小不超過50%或增大不超過25%，且無新的癌癥病灶出現，狀態持續超過1 個月；進展（PD），病灶未縮小，且病灶增大體積超過25%，或有新的病灶出現。總有效=CR+PR。

遠期療效：對患者隨訪觀察3 年（門診隨訪至2019年6 月），觀察局部復發率、遠端轉移瘤、死亡率。

安全性：觀察患者治療期間不良反應發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 20.0 統計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P ＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2 至表5。

表2 兩組患者近期療效比較[例（%），n=43]

表3 兩組患者血清生物學指標比較（±s，n=43）

表3 兩組患者血清生物學指標比較（±s，n=43）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。

組別HIF-1（pg/L） VEGF（ng/mL） ET（ng/L）觀察組對照組t 值P 值治療前91.24±9.37 92.09±9.62 0.415 0.679治療后45.82±7.18*50.72±8.02*2.985 0.004治療前57.92±6.89 56.97±6.76 0.645 0.520治療后24.51±5.22*28.76±5.67*3.616 0.001治療前83.29±9.17 82.22±9.05 0.545 0.587治療后55.82±7.15*60.29±7.74*2.782 0.007

表4 兩組患者遠期療效比較[例（%），n=43]

表5 兩組患者不良反應發生情況比較[例（%），n=43]

3 討論

乳腺癌根治術是治療乳腺癌最直接、有效的手段，術后為避免或預防乳腺癌腫瘤的復發和轉移，應進行相應的放射治療（簡稱放療）、化療[9]。目前，乳腺癌一線化療方案包括蒽環類、紫杉醇類化療藥物，多西他賽屬強效紫杉醇類抗癌藥物，可干擾細胞有絲分裂和分裂間期細胞功能所必需的微管網絡，通過與游離的微管蛋白結合，促進微管蛋白形成穩定的微管，并抑制微管解聚，導致維管束喪失正常功能，從而抑制癌細胞的有絲分裂[10]。本研究中對照組近期緩解率為69.77%，表明多西他賽對乳腺癌的治療有一定療效。但長期應用多西他賽存在耐藥性和療效提升潛力不足等問題，對腫瘤病灶進展的控制力度不足。

塞替派是烷化劑中乙烯亞胺類抗腫瘤藥物的代表，對多種實體瘤的抑制效果較好[11]。塞替派進入體內后可轉化為乙烯亞胺離子，并解聚得開環乙烯亞胺基團與腫瘤細胞的DNA 堿基中的鳥嘌呤堿基對結合，從而產生烷化作用，改變腫瘤細胞DNA 結構與功能，抑制腫瘤細胞的增殖與分裂。另外，塞替派對細胞的RNA、蛋白質等也有抑制作用；在功能分類中屬非細胞周期性藥物，對腫瘤細胞增殖各周期均有殺滅抑制作用[12]。本研究中，觀察組近期療效、臨床緩解率均得到明顯提升，表明兩藥聯用能提升乳腺癌的化療效果。HIF-1 與腫瘤細胞的生長、轉移、血管生成等過程密切相關，在體內呈高表達時能特異性結合血管內皮細胞，促進血管內皮細胞生長和增加血管通透性，加快腫瘤細胞轉移和擴散[13]。VEGF 具有高度特異性，其在體內可發揮增加血管通透性、增加細胞外基質變性、促進血管內皮細胞遷移、增殖和血管形成等作用。VEGF 水平升高時可在機體內誘導腫瘤血管新生，促進腫瘤血管的形成，引起復發，其水平降低預示著腫瘤細胞的增生活躍程度降低[14]。ET 是存在于血管內皮組織上的調節血管功能的重要因子，高表達時能直接促進新生血管生成，加速腫瘤細胞增殖、分化和遷移等[15]。本研究中觀察組HIF-1，VEGF，ET 水平均明顯低于對照組，表明加用塞替派能抑制腫瘤細胞快速增殖，在乳腺癌治療期間監測HIF-1，VEGF，ET水平可評估療效。兩藥聯用會增加不良反應，但差異不明顯，不良反應可耐受。

綜上所述，多西他賽聯合塞替派治療乳腺癌，可提高患者的疾病緩解率和遠期生存率，降低復發率和死亡率，同時降低患者的血清惡性腫瘤相關生物學指標水平。