虎七散聯合化療治療中晚期痰瘀互結型食管癌的臨床研究

馬純政，屈帥勇，李洪霖，劉亞南，呂默涵，徐偉玲，馮保榮，李吉磊，許彥超，邵帥，任娟，陳夢利，馬希佳，鄭玉玲

1.河南省中醫院，河南 鄭州 450002；2.河南中醫藥大學，河南 鄭州 450000

食管癌是我國較常見的惡性腫瘤之一。依據中國腫瘤登記數據，2014年中國新發食管癌約25.8萬例，居各部位癌癥發病率第六位；因食管癌死亡約19.3萬例，居各部位癌癥死亡率第四位[1]。手術、放療、化療仍是食管癌最主要的治療措施；對于中晚期食管癌，中醫藥通過辨證論治逐漸顯示了其特有的作用。虎七散為第一批全國名老中醫李修五教授的經驗方，該方祛邪力強，可以增加食管癌的治療效果[2]。筆者團隊應用該方治療痰瘀互結型食管癌取得了明顯的療效，報道如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象與方案設計

選擇2017年8月1日～2018年3月31日在河南省中醫院腫瘤科、河南中醫藥大學第三附屬醫院腫瘤科及河南省腫瘤醫院中西醫結合科診治的Ⅲ～Ⅳ期辨證為痰瘀互結型的食管鱗癌患者，共納入病例86例。本研究為臨床觀察研究，采用多中心隨機平行對照設計方法。將研究對象按照隨機數字表法隨機分為治療組和對照組各43例。陽性對照，不設盲。

1.2 病例選擇標準

1.2.1 西醫診斷標準

所有受試患者經過明確病理診斷后確診為食管鱗癌。TNM分期參考2017年國際抗癌聯盟（AJCC）最新版食管癌TNM分期（第8版）標準。

1.2.2 中醫診斷標準

參考2011年中國中醫藥出版社出版普通高等教育“十一五”國家級規劃教材《中醫腫瘤學》制定“痰瘀互結證”的診斷標準[3]。

主癥：①吞咽困難，甚則飲水難下，食入即吐；②胸背疼痛；③舌質暗紅，少津或有瘀斑瘀點；次癥：①嘔吐粘痰；②大便燥結；③小便黃赤；④肌膚甲錯；⑤嘔吐帶血；診斷：具備主癥2項，或者主癥1項加次癥3項。至少經2位副主任級別醫師判定后，方可入組。

1.3 納入標準

①符合上述診斷標準；②均經病理確診，不能手術、放療或拒絕手術、放療的Ⅲ-Ⅳ期鱗癌患者或治療后復發且近3個月未行放化療的鱗癌患者；③性別不限，年齡18～75歲；④預計生存時間＞3月者；⑤卡氏（karnofsky performance status，KPS）評分≥60分；⑥化療前血常規和心、肝、腎功能正常；⑦至少具有一個符合RECIST 1.1標準的可測量病灶；⑧患者在知情同意的情況下，自愿簽署知情同意書者。

1.4 排除標準

①妊娠及哺乳期婦女；②患有精神病，難以配合治療者；③對藥物過敏者；④有嚴重消化道、肝、腎、心臟和造血系統疾病者；⑤飲水難下，食入即吐者；⑥無明確病理診斷者；⑦既往含TP方案化療無效者；⑧已參加其他臨床研究者。

1.5 治療方案

1.5.1 具體方案

TP方案：紫杉醇注射液（PXT，北京雙鷺藥業批號：H20066640），150 mg/m2ivgtt，d1；注射用順鉑（DDP，齊魯制藥批號：H37021357），75 mg/m2，ivgtt，d2。21天為1周期。

虎七散：壁虎150 g，三七粉50 g，郁金90 g，瓦楞子50 g，瓜蔞30 g，乳香30 g，將其混合均勻。每次4 g，每日兩次，空腹溫開水送服。（中藥由河南省中醫院中藥房提供，將中藥粉完全混合均勻后，中藥密封袋封裝，每袋4 g。需保證中藥為同批次采購。）

治療組采用加味虎七散聯合TP方案化療；對照組采用TP方案化療。

療程：所有病例需完成化療方案≥3個周期；虎七散在化療期間一直服用，若需停藥則不超過3天。若治療過程中病情明顯快速進展則終止研究及中西醫治療。

1.5.2 合并用藥

在研究期間根據需要可伴隨使用的藥物及使用情況如下：化療方案引起的不良反應，如惡心嘔吐、骨髓抑制反應、肝腎毒性等，可對癥治療。所有同時使用的藥物均應在CRF表上記錄，并予以說明。

研究期間不可使用其它抗腫瘤治療，如放療、靶向藥物及其他具有抗腫瘤作用的中成藥等。

1.6 觀察指標

1.6.1 主要觀察指標及評定標準

①無進展生存期（progression-free survival，PFS）

評定標準：疾病進展（Progressive disease，PD）：病灶最長徑之和與基線狀態比較增加20%，或出現一個或多個新病灶。參照“RECIST療效評價標準（2000年）”[4]。

評定方法：以CT掃描作為病灶基線評估和后續測量的標準，對瘤體進行客觀評價。

首次治療前觀察。治療期間每2周期觀察一次。隨訪期內每2月觀察一次。隨訪截止日期為2019年2月1日。

②疾病控制率（disease control rate，DCR）：疾病控制率為（CR+PR+SD/CR+PR+SD+PD）×100%。

評定標準：參照“RECIST療效評價標準（2000年）”[4]。

評定方法：以CT掃描作為病灶基線評估和后續測量的標準，對瘤體進行客觀評價。

首次治療前觀察，治療期間每2周期觀察1次并進行評估。

③臨床癥狀

觀察中醫治療對患者臨床癥狀，如吞咽困難，胸背疼痛，飲水難下，食入即吐，大便燥結，小便黃赤，形體消瘦，肌膚甲錯，舌質暗紅，少津或有瘀斑瘀點等癥狀的改善情況。

評定指標：統計癥狀積分參照《中藥新藥臨床研究指導原則》中的吞咽、胸痛、嘔吐、舌質暗紅、少津或有瘀斑瘀點等中醫癥狀的相關評分計算評分[5]。

評價方法：治療前后癥狀總積分情況比較。每周期治療前及治療后均觀察、記錄。

1.6.2 次要觀察指標

KPS評分、消化道反應、骨髓抑制、肝腎功能損害以及神經毒性等。

1.7 統計分析

采用SPSS21.0軟件進行統計分析。計量資料符合正態分布用均值、標準差（±s）表示，不符合正態分布用四分位數P50（P25，P75）描述。對樣本資料進行正態性檢驗和方差齊性檢驗，符合正態分布者采用t檢驗分析，對于偏態資料或未知分布類型的資料可用非參數檢驗；對無進展生存期進行生存分析，用Kaplan-Meier法繪制生存曲線，采用Log-rank檢驗。統計結果以P＜0.05為有統計學意義。

2 結果

2.1 一般基線資料

治療組中男性31人，女性12人，病理分期為Ⅲ期的共7人，Ⅳ期36人，平均年齡為60.49±6.31歲，既往經過化療19人，未經過化療24人；對照組中男性33人，女性10人，Ⅲ期9人，Ⅳ期34人，平均年齡為63.14±6.77歲，既往經過化療22人，未經過化療21人。經統計學分析，兩組研究患者在性別、年齡、化療史等基線資料比較，差異無統計學意義（P均＞0.05），兩組具有可比性。無脫落病例。

2.2 無進展生存期（PFS）

用Kaplan-Meier法繪制兩組病例的PFS曲線，如圖1所示，在大部分時間點治療組的累積函數要高于對照組，治療組中位PFS為6.8（4.464～9.136）月，對照組中位PFS為4.8（2.469～7.131）月。治療組中位PFS高于對照組，用Log-rank檢驗對兩組PFS進行比較，χ2＝2.137，P=0.144，表明兩組生存曲線差異無統計學意義。

2.3 疾病控制率（DCR）

通過卡方檢驗對兩組患者DCR進行分析。如表1所示，治療組DCR為81.4%，高于對照組60.5%，表明治療組DCR明顯高于對照組，且兩組DCR差異有統計學意義（P=0.033）。

2.4 臨床癥狀積分

治療前兩組以下主要證候積分，經統計學檢驗，差異無統計學意義（P＞0.05）。治療組和對照組治療后吞咽困難、嘔吐痰涎和嘔吐帶血中醫證候積分均較治療前下降明顯，差異均有統計學意義（P＜0.05）。治療前后兩組中醫證候積分差值比較，治療組治療后的各項中醫證候積分較對照組下降得更多，且差異有統計學意義（P＜0.05），見表3。

圖1 兩組患者的無進展生存期比較Figure 1 Comparison of progression-free survival in the two groups

表1 兩組患者疾病控制率的比較Table 1 Comparison of disease control rate in the two groups

治療組癥狀總積分治療后與治療前相比下降明顯，差異具有統計學意義（P＜0.01）；對照組癥狀總積分治療后與治療前相比下降，差異具有統計學意義（P＜0.01）。兩組患者治療后癥狀總積分比較，治療組低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.01）。

表2 治療前后兩組患者各項癥狀積分比較（±s，分）Table 2 Comparison of symptom score before and after treatment between the two groups（±s，分）

表2 治療前后兩組患者各項癥狀積分比較（±s，分）Table 2 Comparison of symptom score before and after treatment between the two groups（±s，分）

注：與本組治療前比較，①P＜0.05；治療后兩組差值比較，②P＜0.05。

項目吞咽困難胸背疼痛嘔吐痰涎嘔吐帶血大便燥結肌膚甲錯治療前治療后對照組0.76±0.327 0.74±0.613 0.71±0.514 0.68±0.329 0.68±0.315 0.81±0.662治療組1.32±0.821 1.04±0.643 1.89±0.549 1.41±0.312 1.11±0.131 1.72±0.673對照組1.12±0.125 1.13±0.867 1.21±0.412 1.63±0.143 1.16±0.753 1.31±0.431治療組0.42±0.512①②0.61±0.751②0.38±0.321①②0.33±0.112①②0.55±0.811②0.71±0.562②

表3 兩組患者治療前后癥狀總積分比較（±s，分）Table 3 Comparison of symptom scores before and after treatment between the two groups（±s，分）

表3 兩組患者治療前后癥狀總積分比較（±s，分）Table 3 Comparison of symptom scores before and after treatment between the two groups（±s，分）

P項目治療組對照組t/Z P治療前9.81±1.55 9.47±1.66 1.011 0.315治療后6.37±1.49 8.21±1.35 1.204＜0.01 t/Z-11.789-4.751＜0.01＜0.01----

2.5 KPS評分

治療組治療后較治療前比較評分明顯升高，差異有統計學意義（P＜0.01）；對照組治療后較治療前比較評分升高不明顯，差異無統計學意義（P＞0.05）。兩組患者治療后KPS評分比較，治療組較對照組高，差異有統計學意義（P＜0.05）。

表4 兩組患者治療前后KPS評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of KPS before and after treatment between the two groups（±s，分）

表4 兩組患者治療前后KPS評分比較（±s，分）Table 4 Comparison of KPS before and after treatment between the two groups（±s，分）

Z P項目治療組對照組-4.773-1.614＜0.01 0.107 t P治療前72.91±6.56 72.72±6.83 0.129 0.898治療后80.56±8.70 74.91±11.18 2.617 0.011----

2.6 毒副反應

治療組較對照組比較，血液系統毒性（WBC、PLT）、惡心嘔吐、腹瀉、脫發、神經毒性、肝腎功能損害等方面的差異不明顯，且無統計學意義（P＞0.05），提示治療組未能明顯降低毒副反應的發生。

表5 兩組患者各項毒副反應比較（例）Table 5 Comparison of side effects between the two groups（n）

3 討論

中醫認為，證型是疾病發生發展過程中某一個階段的病理屬性的總結。痰瘀互結型是食管癌的常見證型，尤其多見于術前及放化療前的中晚期病人。司富春等[6]統計了1979年至2011年食管癌診治的文獻，統計得出食管癌證型13個，其中痰氣交阻最常見，痰瘀互結、氣虛陽微各占14.1%，氣滯血瘀、脾虛氣滯也較為多見。王瑞[7]通過回顧性研究120例食管癌患者病例資料，經統計分析后發現痰瘀互結證在食管癌患者放化療前后中醫證型分布占比分別位居第一和第二，均超過30%。孫桂芝[8]認為痰瘀互結證多見于食管癌后期，痰阻和血瘀病機貫穿始終，所以治療上無論何種證型都要適當應用化痰消瘀藥物。

虎七散是李修五治療食管癌的經驗方，由壁虎、三七等中藥調配而成，臨床療效肯定。虎七散中壁虎為君，通絡止痛、解毒散結；三七、郁金為臣，行氣消瘀、解郁止痛；瓦楞子、瓜蔞、乳香共為佐使，化痰散結、散瘀止痛。全方共奏行氣化瘀，消痰軟堅，解毒止痛之功。李修五認為痰瘀氣滯證雖然多見于食管癌早期，但是瘀血和頑痰等病理產物貫穿疾病的始終，故無論辨為何種證型，均可根據患者體質強弱配以適量虎七散。

本研究結果顯示，在提高PFS（6.8個月vs4.8個月）方面治療組與對照組差異無統計學意義，但是兩者差值能夠在一定程度上反應虎七散聯合TP方案有提高患者PFS的趨勢，可能在擴大樣本量后會有統計學意義。在DCR（81.4%vs60.5%）方面兩組差異明顯，提示臨床治療中選擇虎七散聯合化療能有較好的療效。臨床癥狀積分及KPS評分方面比較，治療組與對照組的差異有統計學意義，治療組能夠明顯改善患者臨床癥狀，提升患者健康狀態。

在改善癥狀方面，虎七散聯合TP方案具有顯著的優勢，尤其在改善吞咽困難、嘔吐帶血以及嘔吐痰涎等方面療效突出；在緩解胸背疼痛等方面優勢不明顯；在治療嘔吐痰涎方面，對照組治療后積分升高，提示化療可使嘔吐痰涎加重，而治療組雖然治療前后積分變化不大，但是兩組治療后差異明顯，提示中藥能夠減少化療引起的痰涎生成。

在改善化療毒副反應方面，虎七散聯合TP方案無顯著優勢。對照組出現Ⅲ～Ⅳ度白細胞減少6例（Ⅲ度5例，Ⅳ度1例），Ⅲ～Ⅳ度胃腸道反應8例（Ⅲ度7例，Ⅳ度1例），Ⅲ度脫發2例。治療組中出現Ⅲ度白細胞減少4例，Ⅲ度惡心嘔吐3例，Ⅲ度脫發1例。兩組對比，治療組出現Ⅲ～Ⅳ度毒副作用的例數少于對照組。另外，治療組與對照組出現的毒副反應項目相同，未出現其它不適反應，提示虎七散臨床應用中有一定的安全性。

總之，虎七散聯合TP方案在治療痰瘀互結型Ⅲ～Ⅳ期食管癌患者時，能夠明顯提高疾病控制率，減輕吞咽困難、胸背疼痛、嘔吐帶血或嘔吐痰涎、大便燥結、肌膚甲錯等癥狀，具有提高患者生存質量，延長患者無進展生存期和減少Ⅲ～Ⅳ度毒副反應的優勢，可在臨床中推廣使用。