高雄激素型多囊卵巢綜合征與糖脂代謝及甲狀腺功能的關系

賈涔琳 張治芬 金雪靜 杜旖旎 王雪 陳怡潔

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種育齡婦女最常見的內分泌疾病，以高雄激素血癥或高雄激素表現、稀發排卵或無排卵、卵巢多囊樣改變為特征，主要臨床表現有多毛、痤瘡、肥胖、月經稀發、不孕等。PCOS患者常存在不同程度的糖脂代謝紊亂，其發生代謝綜合征、2型糖尿病、心血管疾病的風險明顯增加[1]。甲狀腺不僅參與代謝的調節，在生殖健康方面也起著重要作用。甲狀腺受體和促甲狀腺激素（TSH）受體在卵巢、子宮中表達，當甲狀腺激素缺乏時可能影響性腺功能和生育能力，導致青春期延遲和排卵異常[2]。目前研究證實，甲狀腺疾病尤其是慢性淋巴細胞性甲狀腺炎與PCOS密切相關[3]。而本研究對高雄激素型PCOS與糖脂代謝及甲狀腺功能的關系作一探討，以期為臨床上高雄激素型PCOS的診治提供參考。

1 對象和方法

1.1 對象 選取2016年1月至2019年3月在杭州市婦產科醫院就診的213例PCOS患者為觀察組，年齡（26.87±4.84）歲；BMI（24.20±4.45）kg/m2；腰臀比 0.82±0.09；有高雄激素血癥或高雄激素臨床表現（高雄激素型PCOS）115例，無高雄激素血癥及高雄激素臨床表現（非高雄激素型PCOS）98例。高雄激素型PCOS診斷標準（在具備月經稀發或閉經或不規則子宮出血的同時，符合以下任何一項即可診斷）：（1）具有高雄激素臨床表現或高雄激素血癥；（2）超聲下表現為多囊卵巢，且排除其他可引起高雄激素疾病和排卵異常的疾病[4]。排除標準：（1）存在非經典先天性腎上腺皮質增生、高催乳素血癥、甲狀腺器質性疾病、庫欣綜合征、卵巢或腎上腺分泌雄激素的腫瘤、肝腎功能異常、糖尿病、高血壓等疾病；（2）近3個月使用過任何種類激素藥物、促排卵藥物、降雄激素藥物。選取本院同期就診的月經規則、卵巢功能正常且年齡、BMI、腰臀比匹配的103例健康女性為對照組，年齡（27.63±2.67）歲；BMI（23.39±3.49）kg/m2；腰臀比0.80±0.08。觀察組與對照組在年齡、BMI、腰臀比方面比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05）。本研究經醫院倫理委員會審查通過，所有對象知情同意。

1.2 觀察指標 （1）性激素指標：對于月經規則的受試者，在月經第3天檢測血清卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）、雌二醇（E2）、催乳素（PRL）及睪酮（T）水平；對于月經不規則的PCOS患者，當B超檢查提示最大卵泡直徑＜9 mm時為進行采血檢測；使用貝克曼庫爾特公司的DXI800免疫分析儀。抗苗勒氏管激素（AMH）可在任意時段采血檢測，使用羅氏E411檢測儀。（2）糖脂代謝指標：采集所有受試者上午8:00～10:00空腹靜脈血，采用貝克曼庫爾特公司的AU5821生化分析儀檢測 FPG、空腹胰島素（FINS）、TC、TG、LDL、HDL、載脂蛋白 A1（apoA1）、載脂蛋白 B（apoB）、脂蛋白α、同型半胱氨酸（Hcy），計算穩態模式胰島素抵抗指數（HOMA-IR），HOMA-IR=FPG×FINS/22.5。（3）甲狀腺功能：使用貝克曼庫爾特公司的DXI800免疫分析儀檢測血清促甲狀腺激素（TSH）、總三碘甲腺原氨酸（TT3）、總甲狀腺素（TT4）、游離三碘甲腺原氨酸（FT3）、游離甲狀腺素（FT4）、甲狀腺過氧化物酶抗體（TPO-Ab）、抗甲狀腺球蛋白抗體（TG-Ab），其中TG-Ab＞4.11 U/ml為陽性，TPO-Ab＞9 U/ml為陽性。

1.3 統計學處理 采用SPSS 19.0統計軟件。計量資料用表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗；計數資料比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 性激素水平比較 與對照組比較，觀察組患者LH、LH/FSH、T、AMH水平均明顯升高，差異均有統計學意義（均 P＜0.05）；而兩組對象 FSH、E2、PRL 水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表1。與非高雄激素型PCOS患者比較，高雄激素型PCOS患者T、AMH水平均明顯升高，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而兩組 PCOS 患者 FSH、LH、LH/FSH、E2、PRL 水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表2。

2.2 糖脂代謝指標比較 與對照組比較，觀察組TG、LDL、apoB、apoB/apoA1、Hcy、FINS、HOMA-IR 均 明 顯升高，HDL、apoA1均明顯降低，差異均有統計學意義（均 P＜0.05）；而兩組對象 TC、脂蛋白 α、FPG 比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表3。與非高雄激素型PCOS患者比較，高雄激素型PCOS患者TC、TG、LDL、apoB、apoB/apoA1、Hcy、FINS、HOMA-IR 均 明 顯升高，HDL明顯降低，差異均有統計學意義（均P＜0.05）；而兩組PCOS患者apoA1、脂蛋白α比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表4。

2.3 甲狀腺功能比較 與對照組比較，觀察者TSH水平及TG-Ab、TPO-Ab陽性比例均明顯升高，差異均有統計學意義（均 P＜0.05）；而兩組對象 TT3、FT3、TT4、FT4水平比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表5。與非高雄激素型PCOS患者比較，高雄激素型PCOS患者TSH水平明顯升高，差異有統計學意義（均P＜0.05）；而兩組PCOS 患者 TT3、FT3、TT4、FT4水平及 TG-Ab、TPO-Ab 陽性比例比較，差異均無統計學意義（均P＞0.05），見表6。

表1 兩組對象性激素水平比較

表2 高雄激素型與非高雄激素型PCOS患者性激素水平比較

表3 兩組對象糖脂代謝指標比較

表4 高雄激素型與非高雄激素型PCOS患者糖脂代謝指標比較

3 討論

PCOS是一種主要發生于育齡女性的內分泌疾病，其特征是雄激素分泌過多、稀發排卵或無排卵。本研究結果發現，PCOS患者 LH、LH/FSH、T、AMH 水平明顯高于對照組，而兩組對象FSH、PRL、E2比較差異無統計學意義。PCOS患者促性腺激素釋放激素的釋放頻率明顯增加，且垂體對促性腺激素釋放激素的敏感性也會增加，導致LH分泌增多，而高水平的 LH會刺激卵巢間質細胞、卵泡膜細胞合成雄激素，同時抑制雄激素轉化為雌激素，導致雄激素水平升高。AMH是一種二聚糖蛋白，是轉化生長因子β成員（TGF-β），由小竇卵泡的顆粒細胞分泌。AMH對早期卵泡募集有抑制作用，從而抑制卵泡儲備衰竭。Sova等[5]研究表明，AMH與T水平呈正相關，提示AMH與雄激素分泌之間存在相互作用。另有研究表明，其作用機制可能是AMH升高從而抑制FSH誘導的芳香酶活性，使得T轉化為雌激素減少，導致T水平升高[6]。本研究發現，高雄激素型PCOS患者AMH水平高于非高雄激素型PCOS患者；但雄激素與AMH之間是否存在直接關系，目前尚不明確。

表5 兩組對象甲狀腺功能比較

表6 高雄激素型與非高雄激素型PCOS患者甲狀腺功能比較

相關研究表明，PCOS患者罹患心血管疾病和代謝紊亂的風險更高，主要與高雄激素血癥和代償性高胰島素血癥引起的代謝紊亂有關[7]；且兩者互為因果，相互影響。本研究中PCOS患者FINS及HOMA-IR均明顯高于健康女性，高雄激素型PCOS患者又高于非高雄激素型PCOS患者，提示高雄激素型PCOS患者可能更易發生糖脂代謝紊亂，進而增加2型糖尿病、代謝綜合征及心血管疾病的發生風險。雄激素通過增加胰島β細胞對葡萄糖的敏感性以及降低外周和肝內胰島素清除率，從而使循環中胰島素水平升高。其次，雄激素還可以增加游離脂肪酸的形成，進一步抑制肝內胰島素清除[1]。本研究發現與對照組比較，觀察組TG、LDL、apoB、apoB/apoA1 均明顯升高于，HDL、apoA1 均明顯降低；而高雄激素型 PCOS患者 TC、TG、LDL、apoB、apoB/apoA1明顯高于非高雄激素型PCOS患者，HDL、apoA1低于非高雄激素型PCOS患者。PCOS患者胰島素水平升高，可促進肝臟分泌極低密度脂蛋白（VLDL）和活性肝內皮脂肪酶，加速HDL分解，還能抑制TG脂肪酶的活化（脂質動員的關鍵限速酶），導致脂質動員、TG合成增加[8]。Valkenburg等[9]認為發生高雄激素血癥時，患者肝脂肪酶（參與HDL顆粒分解代謝的酶）活性明顯增強，從而引起HDL下降，同時還會增強兒茶酚胺等激素的作用，使脂肪動員、脂肪細胞分解增加，血游離脂肪酸升高，繼而引起TG、LDL升高。apoB/apoA1被認為是反映脂質紊亂和、評估可能發展為動脈粥樣硬化的可靠參數[10]。Zheng等[11]研究表明雄激素水平與apoB/apoA1呈正相關，可能與雄激素誘導肝脂肪酶的活性增加進而影響脂質代謝有關。除糖脂代謝外，本研究還發現PCOS患者血清Hcy水平高于對照組，高雄激素型PCOS患者Hcy水平高于非高雄激素型PCOS患者。高雄激素型PCOS患者血清Hcy水平升高，可能與高雄激素能降低胱硫醚β合成酶活性（Hcy代謝過程中的關鍵酶），進而導致體內Hcy蓄積有關；也可能與高胰島素抑制肝臟產生胱硫醚β合成酶有關[12]。但也有學者持相反觀點，認為PCOS患者Hcy升高與胰島素抵抗、高雄激素無關。

PCOS患者被認為存在代謝異常的高風險，如胰島素抵抗、血脂異常等，同時還可能合并其他內分泌紊亂的風險，如亞臨床甲狀腺功能異常等。Detti等[13]研究表明，PCOS患者中橋本甲狀腺炎發病率是普通女性的3倍，與本研究結果相似。本研究結果發現觀察組TSH水平及自身免疫性甲狀腺疾病（TG-Ab、TPO-Ab陽性）發生率均明顯高于對照組，而 TT3、TT4、FT3、FT4比較差異不明顯。TSH是甲狀腺激素缺乏最敏感靈敏的參數，可能是兩組對象TSH存在差異但在正常范圍內，尚不足以引起 TT3、TT4、FT3、FT4變化。但也有學者得出不同結果，Yin 等[14]研究發現 PCOS 患者中 TSH、TT3、TT4水平均明顯升高，但TPO-Ab、TG-Ab比較差異不明顯。一項入組800例PCOS患者的橫斷面研究結果顯示，PCOS患者血清TSH水平高于正常人群，且與高雄激素表型相關[2]，這與本研究結論基本一致。以上研究均證明PCOS與甲狀腺功能存在某種聯系，但目前關于PCOS、高雄激素血癥與甲狀腺功能之間的具體關系尚不明確。有學者認為免疫系統受損可能是自身免疫性甲狀腺疾病與PCOS相互作用的原因之一。本研究顯示高雄激素型PCOS患者TSH水平高于非高雄激素型PCOS患者，但兩者自身免疫性甲狀腺疾病發生率差異不明顯，表明高雄激素可能與甲狀腺功能減退有關，但與免疫性甲狀腺疾病的發生無關。一些學者認為甲狀腺功能減退通過增加PRL分泌使得LH脈沖式分泌紊亂、性激素結合球蛋白合成下降、雌激素外周代謝紊亂，從而導致卵巢雄激素生成增加[15]。亦也有研究認為甲狀腺功能異常由胰島素抵抗介導，而雄激素增加又會加重胰島素抵抗，進一步導致甲狀腺功能異常。可見，甲狀腺疾病和PCOS是相互關聯的[3]，但就發病機制、臨床結果等仍存在爭議。

綜上所述，PCOS患者存在糖脂代謝紊亂、甲狀腺功能減退等；而高雄激素狀態可能進一步加重患者糖脂代謝紊亂、影響甲狀腺功能，但與自身免疫性甲狀腺疾病的發生無關，其具體機制有待進一步研究證實。