小細胞肺癌合并Lamber-Eaton綜合征誤診為重癥肌無力1例

金靜靜 徐甜甜 張丹 張盼盼 王春秀 徐麗新 王爽 李彩紅 石浩田 黃艷

Lamber-Eaton綜合征(LEMS)是一種少見的自身免疫性疾病，又稱為肌無力綜合征，約半數以上與惡性腫瘤相關，其中約80%是小細胞肺癌。因起病隱匿，癥狀與重癥肌無力極為相似，且多在惡性腫瘤之前出現癥狀，故誤診率高，多數患者經數月甚至數年方能確診。本文報道小細胞肺癌合并Lamber-Eaton綜合征誤診為重癥肌無力1例的診療經過，結合相關文獻分析，以供臨床醫師參考，指導臨床診療。

臨床資料

患者男，68歲，因四肢無力2月余于2018年2月28日就診華北理工大學附屬醫院。2月前出現四肢無力，雙下肢為著，伴腰部不適，走路稍有不穩，查體腰棘突旁輕壓痛，雙下肢肌力5-，雙側腱反射減弱，余無異常。血常規、凝血系列、生化、甲功、腫瘤標志物及感染指標均正常；甲狀腺彩超、心臟彩超、結腸鏡、雙下肢動靜脈彩超、頸動脈血管超聲、TCD、腰椎核磁無異常。胸部CT示右肺結節。為除外吉蘭巴雷綜合征，行腰椎穿刺術，腦脊液化驗無異常，無細胞-蛋白分離現象，不支持吉蘭巴雷綜合征?；颊呶窗l現自身免疫性疾病及癌腫物證據，暫不支持Lamber-Eaton綜合征。肌電圖：雙正中神經、雙尺神經橈神經、雙橈神經、雙肌皮神經、雙腋神經、雙肩胛上神經、雙肩胛下神經、雙股神經末梢潛速率，示軸索病變；右脛腓神經脫髓鞘病變，雙足神經病變。2018年3月17日北京大學第一醫院查重癥肌無力抗體五項：抗乙酰膽堿酯酶抗體、抗蘭尼堿受體鈣釋放通道抗體高于正常，抗乙酰膽堿受體、抗連接素抗體測定正常、抗骨骼肌受體酪氨酸激酶抗體正常?？紤]重癥肌無力可能性大，為明確診斷，行腰脊髓水成像未見明顯異常。肌電圖誘發電位報告：左尺神經、右橈神經、右腓總神經CMAP波幅下降；左小指展肌、雙側肘肌、右側尺短伸肌RNS低頻刺激波幅可見明顯遞減現象。結合臨床表現及檢查結果，北京大學第三醫院專家認為：1)四肢乏力，雙下肢為著；2)重癥肌無力抗體五項示抗乙酰膽堿酯酶抗體、抗蘭尼堿受1體鈣釋放通道抗體滴度略有升高；3)肌電圖示RNS在多塊肌肉均明顯陽性，呈顯著遞減現象，且患者服用溴吡斯的明后癥狀有所改善，考慮重癥肌無力(MG)可能性大，目前無明確肌萎縮側索硬化證據，建議溴吡斯的明口服較長時間治療，進一步明確其療效，進一步為MG診斷提供更可靠的依據；4)腰脊髓水成像未見明顯異常，若MG診斷經試驗性治療獲更充分支持后，可考慮激素或IVIG針對病因的免疫抑制治療或胸腺手術可能。診斷印象：重癥肌無力；MG可能性大。予溴吡斯的明60mg口服3/日抑制膽堿酯酶活性診斷性治療，肢體無力癥狀部分緩解。2018年7月30日患者因頭暈第2次就診華北理工大學附屬醫院，伴頸肩抬起無力，活動后肢體無力加重，咀嚼時偶感無力，無晨輕暮重，伴咳嗽、咳痰，四肢肌力5-，余同前，考慮MG進展，予甲強龍片20mg口服1/早，溴吡斯的明增至120mg口服3/日，間斷新斯的明針1mg肌注緩解癥狀。查胸部CT未見明顯異常。2018年12月19日患者因四肢無力進行性加重，吞咽咀嚼費力，咳嗽、咳痰就診北京同仁醫院，腫瘤系列：神經元特異性烯醇化酶21.11ug/L。胸部CT：左肺下葉縱隔旁及肺門占位性病變伴肺不張(8.5 cm×5.5 cm)(圖3、圖4)。支氣管鏡：左肺癌(圖1、圖2)。病理診斷：可見腫瘤組織，符合小細胞肺癌(SCLC)。免疫組化瘤細胞：CgA(+)、CK(+)、CK5/6(-)、CK7(-)、Ki-67index20%、NapsinA(-)、P40(-)、P63(-)、PAS(-)、Syn(+)、TTF-1(+)、Vimentin(-)、CD(+)、NSE(灶+)。骨ECT未見異常。明確診斷：左肺小細胞肺癌局限期合并Lamber-Eaton綜合征。行EC(依托泊苷針0.1 d1～5+卡鉑針500mg d1)化療1周期，四肢乏力及吞咽咀嚼費力明顯好轉，遂出院。2019年1月23日患者為行化療第3次就診華北理工大學附屬醫院，腫瘤系列：神經元特異性烯醇化酶16.79ug/L。胸CT：右肺門增大伴左肺下葉不張。先后完成6周期化療并放療1次，處方劑量：95%PTV60Gy/2Gy/30f。經上述化療聯合放療抗腫瘤治療后，患者肢體及咀嚼無力明顯改善，肺占位及肺不張較前縮小(圖5、圖6)，治療有效?；颊呒凹覍賹χ委熜Ч軡M意，患者目前仍在隨訪中。

圖1 左肺下葉背段基底段 圖2 左肺下葉背段 圖3 化療前胸部CT肺窗 圖4 化療前胸部CT縱隔窗 圖5 6周期化療后胸部CT肺窗 圖6 6周期化療后胸部CT縱隔窗

討 論

Lamber-Eaton綜合征(Lambert-Eaton myasthenic syndrome，LEMS)首先在1956年被Lamber等提出，是一種特殊類型的肌無力，累及膽堿能突觸的自身免疫性疾病，表現為波動性肌肉疲勞、力弱，與重癥肌無力(MG)非常相似，故又稱為類重癥肌無力、肌無力綜合征[1]。Lamber-Eaton綜合征主要表現呈進行性對稱性肢體及軀干肌肉無力，下肢重于上肢。早期多以雙下肢無力、疲乏起病，隨病情進展，逐漸累積眼瞼及雙上肢，休息后不緩解，常有腱反射的減弱或消失，可無感覺異常，不到10% LEMS患者可有小腦神經損害癥狀，多表現為頭暈、走路不穩[2-3]。其發病機制尚不明確，目前認為與自身免疫功能有關。LEMS確診的電生理金標準是重復頻率刺激(RNS)的幅度改變，發現運動后異化[4]。LEMS的臨床和電診斷標準仍應是 LEMS 診斷的主要依據。有文獻報道[5-7]LEMS 的電生理有以下特點：①靜息時復合肌肉動作電位幅度降低；②低頻刺激時幅度下降；③高頻刺激時幅度增加；④運動試驗30 s 后給予低頻電刺激時幅度增加。LEMS多與癌癥有關[8]，故LEMS分為癌性LEMS(50%～87%)和非癌性LEMS(13%～50%)，前者中可見于肺癌、胃癌、結腸癌、胰腺癌、乳腺癌、前列腺癌、腎癌等惡性腫瘤，以小細胞肺癌(SCLC)最常見，約占68%～78%，后者多合并甲狀腺疾病、類風濕關節炎、惡性貧血、干燥綜合征等自身免疫性疾病。約60%LEMS患者由SCLC引起，但3%～6%的SCLC合并LEMS[9]。一般SCLC合并LEMS預后優于非合并LEMS的SCLC[10]。癌性LEMS患者多在惡性腫瘤癥狀出現之前被發現，時間不等，故在癌癥確診前極易誤診。

LEMS的治療方案尚無統一標準，多數文獻報道，明確惡性腫瘤的癌性Lamber-Eaton綜合征經癌腫手術治療、放療或者化療后，癥狀減輕明顯甚至完全消失，因此應積極治療原發腫瘤。國內外經多項臨床研究證實氨基吡啶(AFP)是治療LEMS有效且耐受性良好的首選藥物[11-13]。對于尚未明確腫瘤診斷的LEMS患者可應用通過血漿置換、靜脈應用丙種免疫球蛋白、溴吡斯的明、硫唑嘌呤、環孢素、皮質激素等來改善癥狀[14]。

本例患者最初表現為四肢無力，雙下肢為著，伴腰部不適，綜合重癥肌無力抗體、肌電圖等相關檢查，診斷為重癥肌無力，后來出現進行性加重，并出現頸肩抬起無力，咀嚼無力，伴頭暈癥狀，考慮為重癥肌無力加重，逐漸出現咳嗽、咳痰等呼吸道癥狀，起初胸部CT僅提示肺部結節，10個月后胸部CT示肺占位，行支氣管鏡檢查獲取病理，方才確診小細胞肺癌，結合所有病史和輔助檢查結果，修正診斷為小細胞肺癌局限期 Lamber-Eaton綜合征。先后經溴吡斯的明、甲強龍片及化療、放療等治療后，患者癥狀好轉，腫瘤縮小，治療效果滿意。國外亦有少數報道[15]。從該病例得到以下體會：對于無明顯誘因出現的進行性加重的肢體無力，無晨輕暮重現象，用MG癥狀不能完全解釋，用溴吡斯的明治療效果欠佳者，即使尚未明確惡性腫瘤，亦應考慮LEMS，因部分LEMS可早于惡性腫瘤數年發生，因此需追蹤隨訪，應對腫瘤相關的血清免疫學特異抗體進行動態觀察及影像學檢查，有利于及早發現原發惡性腫瘤、及早治療，以免誤診及漏診。對已確診的癌性LEMS，應積極治療原發腫瘤，同時可以聯用皮質激素、溴吡斯的明、氨基吡啶等改善癥狀。針對病因的早期診斷和治療，對提高患者的生存質量，延長生存期均有重要意義。