肺炎克雷伯菌的耐藥率與抗菌藥物使用頻度的相關性分析

朱紅衛 王灃 方平

肺炎克雷伯菌( Klebsiella pneumoniae ，KPN )是院內感染和免疫缺陷患者感染中常見的條件致病菌，感染病死率高，是臨床防治的難點。隨著頭孢菌素、β-內酰胺酶抑制劑、碳青霉烯類抗菌素的廣泛應用，產超廣譜β-內酰胺酶(extended spectrum β-lactamases，ESBLs)或耐碳青霉烯類的KPN 菌株不斷出現，給臨床醫生對抗菌藥物的選擇帶來很大壓力。當前普遍認為細菌的耐藥性與抗菌藥物的使用頻度和強度有關，現回顧性分析銅陵市人民醫院2014年1月至2019年12月6年間KPN 的耐藥特征、耐藥率與抗菌藥物使用頻度(DDDs)之間的相關性，旨在了解KPN 的耐藥特征，在一定程度上預測KPN耐藥菌株在我院的發展趨勢，為醫院在抗菌藥物的管理和臨床合理用藥提供指導。

資料與方法

一、細菌耐藥資料來源

收集2014年1月～2019年12月在銅陵市人民醫院住院患者的各類送檢標本分離出的非重復KPN 的耐藥監測數據，標本類型包括痰、血液、尿液、胸腔積液、腹腔積液、膿性分泌物等，KPN ATCC10211為質控菌，細菌耐藥所有資料均來自于醫院微生物室信息系統。

二、抗菌藥物使用頻度

從醫院藥劑科信息系統提取2014-2019年每年的抗菌藥物相關數據，包括藥品名稱、規格、劑型、單劑量、消耗總量、用藥頻度(DDDs)等。重點關注11種常見抗KPN抗菌藥物用藥情況。

三、 統計學方法

采用 SPSS 23.0統計軟件，運用 Pearson 分析法對KPN 的耐藥性與11種常見抗菌藥物DDDs進行相關性分析，P<0.05為差異有統計學意義。應用Excel 軟件對抗菌藥物DDDs與對應抗菌藥物耐藥率進行匯總。

結 果

一、 2014年1月～2019年12月 KPN 的分離情況 KPN 檢出率6年間均處于前5位，分離菌株數占革蘭氏陰性桿菌20%左右，且產ESBLs KPN 株達到50%左右(見表1)。

表1 2014-2019年KPN分離 菌株與產ESBLs KPN 菌株檢出率( 株，%)

二、KPN 的耐藥情況

2014年1月～2019年12月醫院住院患者所分離的KPN 對常見抗菌藥物耐藥率呈逐漸上升的趨勢。KPN 對頭孢哌酮的耐藥率高，其耐藥率在50%左右，其次頭孢吡肟的耐藥率在33%～52.0%之間，頭孢他啶、頭孢西丁耐藥率相對較低，耐藥率26%～52%，氨曲南的耐藥率39%～56%。對β-內酰胺酶抑制劑類抗菌藥物、頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、哌拉西林鈉他唑巴坦鈉較為敏感，但耐藥率也呈逐年上升的趨勢，2014-2016年耐藥率在30%～40%，近兩年其耐藥率也高達48%，阿米卡星、左氧氟沙星敏感性較高，但耐藥率也逐漸上升。美羅培南和亞胺培南西司他丁鈉的敏感率最高，2014-2016年耐藥率低于30%，近兩年其耐藥率也明顯升高，其耐藥率在46%左右(見表2)。

表2 2014-2019年抗菌藥物對KPN 的耐藥率(%)

三、2014年1月～2019年12月常見抗菌藥物DDDs

銅陵市人民醫院2014年1月～2019年12月 11種常見抗KPN 的抗菌藥物的DDDs(見表3)。由表可見，204-2019年本院左氧氟沙星、頭孢他啶、頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦使用量排名前四位，其中左氧氟沙星用藥頻度一直穩居第一位，頭孢哌酮、頭孢吡肟、阿米卡星、氨曲南用藥頻度少。哌拉西林他唑巴坦的DDDs變化呈逐漸遞增的趨勢；頭孢他啶DDDs呈遞增遞減趨勢，DDDs以2017年最大，2019年最??；頭孢哌酮舒巴坦DDDs呈波浪式，以2017年最大；亞胺培南使用量在2014-2016年逐年增加，之后又呈波浪式遞減的趨勢；和亞胺培南比較，美羅培南DDDs較大，2017年最大，近兩年又有緩慢遞減的趨勢。

表3 2014-2019年本院常用抗菌藥物使用頻度(DDDs)

四、抗菌藥物DDDs與KPN耐藥率相關性

采用Pearson相關法將KPN 對各種抗菌藥物耐藥率和抗菌藥物使用頻度進行相關分析。KPN 對頭孢他啶的耐藥率與頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南DDDs呈正相關,而與氨曲南DDDs呈負相關；對頭孢哌酮舒巴坦的耐藥率與頭孢哌酮舒巴坦DDDs呈正相關；對頭孢吡肟耐藥率與哌拉西林他唑巴坦DDDs呈正相關，氨曲南DDDs呈負相關；對頭孢西丁耐藥率與頭孢哌酮舒巴坦DDDs呈正相關；對左氧氟沙星耐藥率與頭孢哌酮舒巴坦、哌拉西林他唑巴坦、美羅培南DDDs正相關，與氨曲南DDDs負相關；對阿米卡星耐藥率與頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南DDDs正相關；對亞胺培南、美羅培南的耐藥率與頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南DDDs正相關；相關有統計學差異(P<0.05)。其余各藥用量與KPN 耐藥率的相關系數均無統計學意義(P>0.05)(表4)。頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南DDDs與KPN 耐藥率之間的關系(見圖1、2)。

圖1 頭孢哌酮舒巴坦DDDs與KPN耐藥率關系

圖2 美羅培南DDDs與KPN耐藥率關系

表4 2014年-2019年KPN 耐藥率與DDDs的相關分析

討 論

KPN 是一種常見的致病性腸桿菌，可導致呼吸道、泌尿道、手術切口、腹腔等部位感染，甚至可引起敗血癥[1]。這種條件致病菌易發生于免疫低下的患者，導致住院時間長，病死率明顯增高，是醫院感染的常見病原菌之一。近年來本院KPN 耐藥率逐漸增高，與2018年CHINET監測網數據相比，總體趨勢和國內一致，但耐藥率高于全國平均水平[2-3]。分析其原因如下: 一方面可能是本院KPN 檢出大多數來源于呼吸、重癥監護病房的痰液標本，其特點是住院患者感染重，住院時間長或反復住院，使用抗菌藥物機會多而且周期長，侵入性操作如氣管插管、導尿管置入、呼吸機應用等較多，增加了耐藥菌株感染的機會。有研究稱碳青霉烯類耐藥的肺炎克雷伯菌( CRKP)感染患者主要來自ICU，占總體的40%[4]。另一方面，可能與近年來本院對三代頭孢菌素、β-內酰胺酶抑制劑和碳青霉烯類抗菌素的廣泛應用關系密切。

細菌耐藥性的產生原因復雜，影響因素很多，其中抗菌藥物的應用強度和頻度起著重要的作用[5-6]。本研究結果可見，KPN 對頭孢他啶的耐藥性持續升高，近兩年內耐藥率達51%，為此醫院感染控制部門已經采取了限用、停用、換用的策略，近年頭孢他啶DDDs呈現明顯下降，頭孢他啶的耐藥性隨后也出現下降趨勢。β-內酰胺酶抑制劑頭孢哌酮鈉舒巴坦鈉、哌拉西林鈉他唑巴坦兩藥的抗菌譜和抗菌活性十分相似。本院監測結果顯示，KPN 對二者敏感性較高，優于三代頭孢菌素。β-內酰胺酶抑制劑是抗KPN的不錯選擇，已經成為臨床醫生的偏好。但近年來本院頭孢哌酮舒巴坦DDDs波浪式升高，頭孢哌酮舒巴坦DDDs與KPN 耐藥率呈正相關，頭孢哌酮舒巴坦頻繁使用可能是導致其耐藥性升高的重要原因；此外哌拉西林他唑巴坦DDDs呈直線上升趨勢，需高度警惕其耐藥性。因此，臨床醫生、臨床藥師在β-內酰胺酶抑制劑不同藥物選擇時需慎重。喹諾酮類抗菌藥物抗菌譜廣，耐藥機制復雜，研究稱攜帶質粒介導喹諾酮(PMQR)基因的菌株可同時攜帶 ESBLs 基因或 Amp C 基因[7]。左氧氟沙星在我院使用量最大，其耐藥率與頭孢他啶、哌拉西林他唑巴坦、美羅培南DDDs正相關，這與本院KPN 產ESBLs菌株檢出率高一致。頭孢吡肟、氨曲南耐藥率高，且為限制級使用抗菌素，在本院使用量少。目前頭孢吡肟DDDs與本院常見抗菌素耐藥率未見相關性，而氨曲南DDDs與頭孢他啶、頭孢吡肟、左氧氟沙星耐藥率呈負相關。近年來隨著碳青霉烯類抗菌素廣泛使用，耐碳青霉烯類腸桿菌科細菌檢出率逐漸升高，尤其是 CRKP的耐藥率逐年上升，當前本院KPN 對碳青霉烯類抗菌的耐藥率達35%以上。本院碳青霉烯類藥物美羅培南DDDs近兩年有下降趨勢，但仍需進一步規范其使用，美羅培南耐藥率與與頭孢哌酮舒巴坦、美羅培南DDDs有顯著相關性。碳青霉烯類藥物是抗KPN的重要防線[8]，但當前耐藥形勢嚴峻，應重視碳青霉烯類抗菌藥物應用的合理性的考核和質控，落實多學科專家會診制度，根據送檢標本結果合理選用碳青霉烯類藥物，以便有效的控制耐藥率的增長。

KPN耐藥機制復雜，其中產ESBLs菌株和Amp C酶株的出現是常見的耐藥原因之一[9-10]。結果顯示，本院KPN中產ESBLs菌株檢出率在40%以上，這與兩項大樣本的研究結果基本一致[11-12],且近兩年來KPN產ESBLs菌株檢出率高達59.3%,這對解釋本院所檢KPN對頭孢菌素、β-內酰胺酶抑制劑的耐藥率持續增高有關。此外，產碳青霉烯酶是KPN最主要的耐藥機制[13]。隨著碳青霉烯類抗菌素的廣泛使用，耐碳青霉烯菌株檢出率不斷上升，且CRKP重癥感染病例病死率高達40%以上[14]。本院KPN對碳青霉烯類抗菌素耐藥形勢更嚴峻，除發生細菌耐藥的患者特征具有一定關系外，可能與抗KPN 抗菌藥物碳青霉烯類廣泛應用有關。

當前本院細菌耐藥形勢嚴峻，應加強院內感染控制，加強多學科合作，落實特殊級別抗菌藥物會診制度。臨床醫師應提高標本的送檢率，關注臨床用藥的頻度和強度，摒棄臨床用藥偏好，應基于當地的細菌耐藥監測結果實施個體化的診療方案。