幽門螺桿菌感染與慢性阻塞性肺疾病的關系及其對肺功能的影響

劉敏 李承紅 劉雙 王小江 石奕

慢性阻塞性肺疾病(簡稱慢阻肺)是以氣流受限為特征的慢性氣道炎癥性疾病，具有病程長、反復發作、進行性惡化的特點。幽門螺桿菌(helicobacter pylori, Hp)是消化道常見的致病菌，Hp 不僅是胃炎、消化性潰瘍、胃癌和胃黏膜相關淋巴組織淋巴瘤等消化系統疾病的致病因素，還與血液系統、呼吸系統、神經系統、心血管疾病以及自身免疫性疾病等多種胃腸外疾病密切相關[1]。目前Hp 感染與慢阻肺的相關性及其對肺功能的影響尚存在爭議。本研究旨在觀察慢阻肺患者Hp的感染情況，了解Hp感染對慢阻肺患者肺功能的影響，以期為慢阻肺的治療提供新的理論依據。

資料與方法

一、研究對象

2018年1月～2019 年1月在本院門診就診的慢阻肺 穩定期患者200例為研究對象，男124例，女76例，平均(64.37±6.47)歲。納入標準:(1)符合 2013 年中華醫學會定的《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》診斷標準[2]；(2)患者能配合完成肺功能檢查。 排除標準：(1)合并支氣管哮喘；(2)合并其他肺部疾病如支氣管擴張癥、肺纖維化、肺結核、肺惡性腫瘤、胸腔積液等；(3)合并心力衰竭。以同期在本院行健康體檢的健康志愿者120例作為對照組：男72例，女48例，平均年齡(61.62±5.06)歲。各組間性別、年齡、體重指數、吸煙率等一般臨床資料差異均無統計學意義(P>0.05)(見表1)。所有研究對象4周內均未服用過抗生素、鉍劑及質子泵抑制劑等藥物。本臨床研究的各項程序已通過醫院倫理委員會審查批準(見表1)。

表1 慢阻肺患者和健康對照組的一般臨床資料比較

二、研究方法

1 肺功能檢查 納入的慢阻肺患者均采用最新組合式、模塊化的Master Screen Diffusion肺功能儀(德國耶格公司)檢測肺功能，測試前輸入被調查者的身高、體重、年齡等生理參數，先做基礎流速容量環檢查，吸入沙丁胺醇 400 μg，15 min 后檢測肺功能，由儀器自動生成各項檢查數據，記錄第1秒用力呼氣量(FEV1)、FEV1占預計值比值(FEV1/pre)、第一秒用力呼氣量占用力肺活量的比值(FEV1/FVC)，肺功能評估采用GOLD分級[2]。 FEV1/ FVC<70%確定有氣流阻塞，以 FEV1%pred對慢阻肺患者進行分級，FEV1% pred ≥80%為GOLD 1級(輕度) ; 50%≤FEV1%pred<80%為Ⅱ級 (中度); 30%≤FEV1%pred<50%為Ⅲ級(重度) ; FEV1%pred<30%預計值為Ⅳ級(極重度) 。

2 血清抗 Hp-IgG、抗CagA-IgG水平測定

所有研究對象于空腹用 EDTA-K2 抗凝管抽取肘靜脈血2mL，離心(3000 r /min,15 min) ，分離血清保存于-80℃冰箱。采用酶聯免疫吸附法(ELISA)檢測血清抗 Hp-IgG及抗CagA-IgG水平，抗 Hp-IgG≥18U/mL即判斷為陽性，抗CagA-IgG≥7.5U/mL即判斷為陽性。抗 Hp-IgG及抗CagA-IgG試劑盒購自德國DRG公司，測定步驟按照說明書進行。

三、統計學分析

結 果

一、 慢阻肺組與對照組Hp感染的比較

與健康對照組相比，慢阻肺患者抗Hp-IgG及Hp-CagAIgG陽性率及表達水平明顯升高(P均<0.05)(見表2)。

表2 慢阻肺組與對照組Hp感染情況的比較

二、 Hp感染對慢阻肺患者肺功能的影響

與未感染Hp的慢阻肺患者相比，感染Hp的慢阻肺患者FEV1、FEV1/pre 、FEV1/FVC明顯降低，差異有統計學意義，(P均<0.05)(見表3)。

表3 Hp感染對慢阻肺患者肺功能的影響

三、不同嚴重程度慢阻肺患者Hp感染的比較

Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級不同嚴重程度慢阻肺患者抗Hp-IgG、抗Hp-CagAIgG陽性率不同，差異有統計學意義(χ2=12.164，P=0.003 ;χ2=19.371 ，P<0.001),Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級不同嚴重程度慢阻肺患者抗Hp-IgG、抗Hp-CagAIgG表達水平不同，差異有統計學意義(F=6.032，P=0.007;F=5.974 ，P=0.006),進一步兩兩比較發現，慢阻肺Ⅲ級和Ⅳ級患者抗Hp-IgG、抗Hp-CagAIgG陽性率及表達水平明顯高于慢阻肺Ⅱ級患者(P均<0.01)，與Ⅲ級慢阻肺患者相比，Ⅳ級慢阻肺患者抗Hp-IgG、抗Hp-CagAIgG陽性率及表達水平明顯升高(P均<0.01)(見表4)。

表4 不同嚴重程度慢阻肺患者Hp感染的比較

四、 慢阻肺患者血清抗Hp-IgG、抗Hp-CagAIgG水平與與患者FEV1/FVC和FEV1的相關性分析

慢阻肺患者血清抗Hp-IgG水平與患者 FEV1/FVC無明顯相關性(r=-0.113，P=0.428)。與FEV1呈顯著負相關(r=-0.308,P=0.031)。慢阻肺患者血清抗Hp-CagAIgG水平與患者 FEV1/FVC無明顯相關性(r=-0.173,P=0.232)。與FEV1呈顯著負相關(r=-0.306,P=0.026)。

討 論

慢阻肺 是一種以不完全可逆性氣流受限為特征的常見病，對人類健康構成嚴重威脅，已成為全球重大公共衛生問題。 Hp(幽門螺桿菌)是螺桿菌屬的代表菌種，1983 年Marshell 與Warren 在慢性胃炎患者的胃黏膜中首次分離發現。該菌是一種緩慢生長的微需氧的革蘭陰性菌，憑借其產生的尿素酶(urease)、空泡毒素 (VacA) 、高致病力毒性相關基因 A (CagA)、中性粒細胞激活蛋白 (NAP) 等介導宿主對細菌的免疫反應。Hp在引起局部胃黏膜損傷的同時，可通過血液循環誘導機體發生全身非特異性炎癥反應。其中 CagA是Hp最重要的毒力因子之一，與疾病的嚴重程度及預后相關。Hp 不僅是消化道常見的致病因素，還與胃腸外多個系統疾病相關。在呼吸系統疾病中，Hp 感染與慢性支氣管炎、支氣管擴張、支氣管哮喘、肺結核、肺癌、間質性肺病等關系密切，尤其與慢阻肺的關系備受關注[3]。

Siva等發現在正常、慢性支氣管炎、輕度、中度和重度慢阻肺人群中，消化性潰瘍發病率分別為3.2%、16.2%、21.4%、42.4%和56.2%，且與 FEV1和 FEV1/FVC 之間存在強大而獨立的相關性[4]。與上述研究結果一致，本研究表明慢阻肺組Hp的感染率明顯高于正常組，與Hp陰性的慢阻肺組相比，Hp陽性的慢阻肺患者肺功能明顯降低。Hp與慢阻肺存在流行病學聯系，可能與下列因素有關：①Hp感染與慢阻肺有共同的危險因素或遺傳易感性，罹患人群存在相似的社會經濟和環境因素。②早期的肺發育在整體肺功能中發揮關鍵作用，兒童時期Hp的慢性感染可能導致肺的生長受損，影響肺組織的早期發育，導致成年后慢阻肺及并發心血管疾病的死亡風險增加。生命早期的暴露會抑制生長發育，表現為成人身高較低，進而導致FEV1較低，Sze等觀察發現Hp陽性的慢阻肺患者較Hp陰性的慢阻肺患者平均身高低0.012 m[5]。③慢阻肺 患者長期處于慢性缺氧可導致胃黏膜缺血、缺氧，當慢阻肺進展到一定程度出現肺心病及心功能不全時，將進一步導致胃黏膜充血、水腫，為Hp感染創造條件。慢阻肺患者多有靜脈使用或氣道吸入糖皮質激素史，可損傷胃黏膜，使Hp 易入侵定植。此外，慢阻肺 患者反復感染，長期使用抗生素，致Hp易產生耐藥性，使其難以根除。④炎癥機制：Hp通過激活宿主的免疫反應，產生大量血管活性物質及毒素，誘導IL-6、IL-8、TNF-α等一系列炎性因子的釋放，形成復雜的炎性免疫調節網絡，通過血液循環誘導氣道產生非特異性炎癥反應。Nakashima等將正常人的支氣管上皮細胞和肺泡上皮細胞與Hp產生的VacA培養24小時，可誘導細胞分泌IL-8和IL-6[6]。王慧敏等以雄性C57BL/6大鼠建立Hp感染的大鼠模型，與未感染Hp的慢阻肺大鼠相比，感染Hp的慢阻肺大鼠支氣管肺泡灌洗液(BALF)中IL-6、IL-8、TNF-α 及中性粒細胞百分數明顯升高[7]。⑤誤吸：有研究認為Hp感染與慢阻肺的相關性可能與胃食管反流(GERD)引起的誤吸密切相關。Hp刺激胃酸分泌，通過上調誘導型一氧化氮合酶(iNOS)促進一氧化氮(NO)的產生，使食管下括約肌(LES)松弛，易出現GERD。慢阻肺患者由于肺氣腫，胸內負壓增大，同時慢阻肺患者易出現胃十二指腸動力障礙，使食管下段壓力梯度增加，易并發GERD。同時消化道和呼吸道毗鄰，胃食管反流時Hp可通過誤吸的方式直接進入呼吸道，導致氣道的慢性炎癥和直接損傷。反流物質特別是微量胃酸的吸人可誘發肺部感染和喘息發作，加劇氣道炎癥、水腫、痙攣和阻塞，誘導慢阻肺的急性加重。研究表明PCR檢測慢阻肺患者BALF中Hp的陽性率為10%[8]。

Lee等研究指出與健康對照組相比，慢阻肺組Hp感染率無顯著差異，Hp感染與慢阻肺肺功能的下降無顯著相關性[9]。Taner等研究結果顯示Hp陽性患者血清IL-6、IL-8、TNF-α 等炎性因子與Hp陰性組相比，差異無統計學意義[10]。目前關于Hp與慢阻肺的關系存在爭議，研究結果迥異，可能與下列因素有關：①不同地區地理因素、社會經濟和環境因素存在差異。②不同研究中納入的慢阻肺患者嚴重程度、表型特征存在差異，研究表明良好的FEV1/pre有助于減少Hp與慢阻肺的并存，全身炎癥表型慢阻肺 患者 Hp的感染率與普通人群相仿，I型呼吸衰竭及社會支持度低的慢阻肺患者更易合并Hp感染[11]。③研究對象既往藥物使用存在差異，既往曾行Hp根除治療，或使用質子泵抑制劑改善消化不良，反復使用抗生素治療呼吸系統感染等，這些藥物對血清Hp陽性率均存在影響。④Hp毒力的高低、基因的多態性、宿主的免疫遺傳等因素存在差異。

本研究的不足和局限性在于：①樣本量較少，慢阻肺1級患者缺失。②未統計研究對象的日常藥物使用情況，進而觀察藥物是否影響慢阻肺患者Hp的感染率。③由于Hp感染的復發率高及肺功能下降的緩慢性，本研究未觀察根除Hp治療對合并Hp感染慢阻肺患者的肺功能的影響。

綜上所述，Hp感染可能是導致 慢阻肺 患者肺功能惡化的因素之一。關于Hp感染與慢阻肺及肺功能的關系尚需進一步進行大樣本的流行病學研究及長期的隨訪。Hp感染在慢阻肺發病機制的作用以及根除Hp對慢阻肺患者肺功能的影響尚不明確，仍有待于進一步研究。在經抗感染、改善肺功能治療后肺功能仍惡化的慢阻肺患者，可嘗試在常規治療的基礎上行Hp根除治療，可能使患者受益。