慢阻肺急性加重合并皮炎外瓶霉感染2例及文獻復習

高青波 張蓓蕾 陳成

慢性阻塞性肺病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)簡稱慢阻肺，是一種常見的、可以預防和治療的疾病，其特征是持續存在的呼吸系統癥狀和氣流受限。慢阻肺患者在多種因素下易導致急性加重，以細菌或病毒感染常見，但近年來真菌感染導致慢阻肺患者急性加重的病例逐漸增多。現報道我院收治的兩例慢阻肺急性加重合并皮炎外瓶霉感染，以提高臨床對慢阻肺急性加重病原學的認識。

臨床資料

病例一：患者李某，男性，73歲，因“反復咳嗽咳痰40余年，加重伴胸悶半月”于2018年5月21日入住我院。患者半月前出現咳嗽咳痰癥狀加重，伴胸悶氣喘，白色粘痰，量多，不易咳出。外院查胸部CT示：慢性支氣管炎、肺氣腫、肺部感染。予哌拉西林聯合莫西沙星抗感染、甲強龍抗炎平喘治療，后復查血常規、CRP指標仍較高，具體數值不詳，予調整為舒普深聯合左氧氟沙星抗感染治療，癥狀無明顯緩解遂收入我院。既往有高血壓病史、吸煙史，有多次慢阻肺急性加重病史。入院查體： T：37.4℃，呼吸急促，SPO2：95%(鼻導管吸氧3L/min)，桶狀胸，球結膜水腫不明顯，口唇無紫紺，雙肺呼吸音粗，可聞及明顯干啰音，心律齊，下肢無水腫，有杵狀指。入院初步診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重。

入院后查胸部CT提示：慢支伴兩肺多發感染(圖1A)，血氣分析：pH：7.444，PaO2：75.8 mmHg，PaCO2：43.6 mmHg，氧合指數：229.70；BNP：60.23pg/mL；白細胞：9.34×109/L，淋巴細胞：0.97×109/L、中性粒細胞：7.78×109/L，嗜酸性粒細胞：0.00×109/L；生化全套：白蛋白35.3g/L，前白蛋白168.7mg/L；CRP：56.5mg/L；PCT、電解質及血凝未見明顯異常。予哌拉西林他唑巴坦聯合左氧氟沙星抗感染，甲強龍40mg (每日一次靜滴)抗炎平喘治療，5月22日加量至40mg，一日兩次。患者癥狀好轉不明顯，咳嗽咳痰、胸悶氣急明顯，無發熱，雙肺聽診仍可聞及明顯干啰音。患者外院已予一定療程抗細菌治療，G試驗及GM試驗均為陰性，涂片找霉菌、結核菌涂片均為陰性，5月22日開始經驗性加伏立康唑抗真菌治療，3日后癥狀明顯好轉，咳嗽咳痰、胸悶氣急逐漸緩解、雙肺干啰音明顯減輕。5月26日甲強龍逐漸減量至停藥，病程中痰培養見大腸埃希菌，后續痰真菌培養回報皮炎外瓶霉生長(圖2)。

圖2 痰真菌培養見皮炎外瓶霉生長,可見菌落局限，光滑蠟樣，有棕色色素滲入培養基中；顯微鏡(×400)下酵母細胞豐富，產孢細胞側生長于菌絲，環孢子單細胞，橢圓形，光滑，常聚集成群，呈球形。

病例二：患者潘某，男，77歲，因“間斷咳嗽咳痰伴胸悶氣急4年余，加重1 d”于2018年11月28日入院。患者入院1 d前咳嗽咳痰加重，咳白色粘痰，量較多，伴有胸悶氣急。既往有腦梗死、高血壓病、前列腺增生癥、高尿酸血癥病史，有多次慢阻肺急性加重病史。入院查體：T：37.2℃，平車推入，球結膜水腫，口唇紫紺，雙肺叩診過清音，聽診可聞及廣泛哮鳴音及少量濕啰音，心律齊，雙下肢無水腫。胸部CT提示右肺下葉少許炎癥(圖1B)。入院初步診斷：慢性阻塞性肺疾病急性加重。

圖1 兩例患者的胸部CT表現 A，病例一胸部CT可見雙肺透亮度增高，紋理紊亂，稀疏、邊緣模糊，兩肺可見多發斑片影；B，病例二胸部CT可見右肺下葉可見少許模糊斑片影。

入院后查血氣分析提示，pH：7.389，PaO2：90 mmHg，PaCO2：34.1 mmHg，氧合指數：272.72；血常規示：白細胞計數:8.98×109/L、淋巴細胞：0.31×109/L、中性粒細胞：8.55×109/L，嗜酸性粒細胞：0.00×109/L；CRP：75mg/L；BNP：236pg/mL；生化全套：白蛋白49.1g/L，前白蛋白227.1mg/L。PCT、血凝及電解質未見明顯異常。予甲強龍40mg靜滴(每日一次)抗炎平喘，哌拉西林他唑巴坦聯合左氧氟沙星抗感染治療。入院第2 d后患者癥狀無明顯好轉，痰液粘稠不易咳出，開始出現低熱，熱峰最高為37.3℃，肺部聽診仍可聞及哮鳴音和濕啰音，復查血常規示：白細胞計數:15.29×109/L、淋巴細胞計數：1.01×109/L、中性粒細胞計數：12.89×109/L，嗜酸性粒細胞：0.00×109/L。G及GM試驗均陰性，痰培養未見致病菌生長，11月30日開始經驗性予伏立康唑抗真菌治療后，胸悶氣急逐漸緩解，間斷仍有咳嗽、咳痰，肺部聽診有改善。12月3日復查血常規示：白細胞:8.93×109/L、淋巴細胞：0.71×109/L、中性粒細胞：7.69×109/L，嗜酸性粒細胞：0.00×109/L。癥狀繼續改善，肺部可聞及少量干啰音，抗感染治療方案不變，甲強龍逐漸減量至停藥，12月5日呼吸道非典型病原體、病毒感染檢測報告提示陰性，后續痰真菌培養回報皮炎外瓶霉。

討 論

慢阻肺急性加重是指呼吸道癥狀突然急劇惡化，導致需要額外的治療，其病因常是呼吸道感染，以細菌和病毒常見。近年來真菌感染逐漸增多，其中曲霉菌感染常見。

通過相關文獻復習，可知曲霉菌病的發生取決于宿主的免疫狀態和有無潛在肺病的存在[1]，COPD是其中典型的肺結構改變的肺部疾病。另一方面COPD患者有較高的曲霉菌敏感性，是易引起曲霉菌定植或感染的一種危險因素[2]。曲霉菌在環境中可產生體積較小的曲霉孢子，經過呼吸道傳播可到達下呼吸道，COPD患者氣道防御及清除能力、吞噬細胞等防御機制常受到一定程度的損害，促進了曲霉孢子與上皮層的結合[3]，引起曲霉菌的定植或感染。煙曲霉菌是其中最常見的菌種。判斷曲霉菌定植，在于患者下呼吸道曲霉菌培養陽性，但無呼吸困難加重或出現新的肺浸潤影等[4]。而肺活檢的組織病理學檢查是診斷曲霉菌感染的金標準，在無組織病理學的前提下，支氣管肺泡灌洗液(bronchoalveolar lavage fluid,BALF)是首選標本，但肺組織標本采集、BALF采集均是一種侵入性操作，在臨床上因多種因素的影響，可能無法實施，有研究數據表明不經侵入性操作獲得的樣本與BALF相比在診斷曲霉菌感染也有一定意義，例如痰標本的病原體檢查[5]。

曲霉菌是一種條件致病真菌，慢阻肺急性加重合并曲霉菌感染的易感因素綜合起來可能有：(1)高齡、營養狀況差、合并有基礎疾病(糖尿病)等。(2)慢阻肺患者肺部結構會有不同程度的破壞，防御系統能力下降，易導致曲霉菌定植或感染。(3)抗細菌藥物的頻繁應用可致體內的菌群失調，相對選擇性地促進了真菌繁殖。(4)部分患者長期或短期使用糖皮質激素，激素的免疫抑制作用提高了曲霉菌感染的幾率。(5)COPD患者肺功能較差，咳嗽能力較弱，致痰液瘀滯在肺部，進一步促進了病原體的繁殖[6]。

皮炎外瓶霉(Exophiala dermatitidis，Ed)可廣泛分布于自然環境中，在腐爛的木材、植物和土壤等潮濕環境中尤為常見[7]。它的廣泛分布性與它對溫度、pH值和水流動耐受性范圍廣有關，在一些比如浴室、廚房水槽、洗碗機等環境中也可見[8-9]。其分布廣泛特點為AECOPD患者的易感性奠定基礎。皮炎外瓶霉感染常見的部位是皮膚、中樞神經系統和皮下組織[10]。皮炎外瓶霉感染可分為三種類型：(1)淺表感染(2)皮膚和皮下組織疾病(3)全身或局部器官疾病，具備真菌感染易感因素的患者易發生非淺表性感染[11]。目前尚未有在慢阻肺急性加重患者呼吸系統中檢獲皮炎外瓶霉感染。

該兩例患者高齡，既往多次急性加重病史，多次使用過激素及抗生素治療，存在真菌易感因素，且臨床抗細菌、抗炎治療無顯效，可達到臨床擬診。影像學上，病例一，可見多發斑片影和浸潤影，部分符合曲霉感染表現，病例二，無特異性改變。血清學上，兩例患者真菌抗原均為陰性，但臨床上不能據此排除曲霉感染。兩例患者經驗性伏立康唑抗真菌治療后病情癥狀均獲得緩解，一定程度上回顧性支持慢阻肺急性加重合并曲霉診斷。因經濟、患者耐受情況等因素，兩例患者未行支氣管鏡檢查，從而未獲得組織病理或BALF來確診，但有文獻表明不經侵入性操作獲得的樣本與BALF相比在診斷曲霉菌感染也有一定意義，痰培養曲霉陽性和BALF培養曲霉陽性有近似等同的的臨床價值[5]。兩病例后續痰真菌培養檢出皮炎外瓶霉，支持慢阻肺急性加重合并皮炎外瓶霉感染的臨床診斷。后續隨訪中，兩例患者院外未再出現疾病加重，恢復良好。

總之，該兩例患者臨床診斷慢阻肺急性加重合并皮炎外瓶霉感染，臨床罕見，根據臨床轉歸，可認為皮炎外瓶霉感染為本次急性加重致病菌，或可解釋患者既往多次出現慢阻肺急性加重事件。